谁是导致肝硬化的真正凶手？ | 病例实战

患者，宋某，女，42岁，山西籍人，主因“查出肝硬化20年，乏力、纳差、腹胀10天”2021年3月6日就诊于我院。

现病史：患者于20年前（2001年3月份）因肝功能异常查出肝硬化腹水，在我院住院治疗半月好转出院。2004年因肝硬化脾脏肿大、脾功能亢进，在我院行脾脏切除加门奇静脉断流手术后，病情有所好转。病毒性肝炎甲、乙、丙、丁、戊型标志物均阴性，建议其做肝穿刺活检，以明确病因，患者拒绝。2008年2月11日查胃镜：①食道静脉中度曲张、红色征（+），②门脉高压性胃病，在我院内镜下行食管静脉套扎治疗。自身免疫性肝病抗体结果：ANA弱阳性 斑点型，SMA、AMA、AMA-M2、LKM、LKM-1、LC-1、抗Ro-52、抗3E（BPO）、抗Sp100、抗PML、抗gp210、ASMA、抗肝抗原、SLA/LP：均为阴性。在彩超引导下行肝脏穿刺活检术，病理标本送中日友好医院病理科。病理结果回报：肝穿组织内汇管区扩大，部分纤维化相连成纤维隔，分隔肝实质。汇管区内轻-中度慢性炎细胞浸润，多数汇管区炎灶内或小动脉旁纤维化区缺小胆管，易见散在或灶状聚集的D-PAS+的吞噬细胞。汇管区周围肝细胞明显胆盐淤积，可见Mallory小体（提示有慢性胆汁淤积）。肝小叶内散在少数小坏死灶，Kupffer细胞增生活跃，并可见D-PAS（+）吞噬细胞呈灶状聚集。病理诊断：（肝穿）肝内胆管缺乏综合征，肝纤维化，III期。与病理科会诊，诊断为：自身免疫性胆管炎。肝穿图如下：

网状纤维染色，放大100倍

HE染色，放大200倍

20年来肝硬化病因一直未明，肝功生化主要指标波动范围：TBil 20.2～79.0umol/L，ALT 53.6～138U/L，AST 87～169U/L，ALP 360～610U/L，GGT 140.2～393U/L，Alb 18.0～35.8g/L。2009年至今，因肝功能异常、反复腹水、胸水在我院多次住院治疗，给予保肝、退黄、排放腹水、排放胸水、输注白蛋白、血浆、熊去氧胆酸胶囊、钙剂、托伐普坦、利尿等治疗。10天前觉乏力、纳差、腹胀，症状逐渐加重，无皮肤瘙痒、腹痛，大、小便正常。来我院就诊，门诊以“①肝硬化失代偿期②肝损害原因待查？”2021年3月10日收入我科。

既往史：否认伤寒、结核等传染病史。无外伤史，2004年有输血史，多次输注血浆、白蛋白。否认药物过敏史及中毒史。

个人史：16岁初潮，经期5-7天，周期28-30天，37岁绝经。20岁妊娠，自然流产1次。

婚育史：适龄结婚，无生育史。

家族史：其母亲50岁体检发现胆囊结石，55岁行腹腔镜胆囊摘除术。

体格检查：生命体征平稳，神志清，肝病面容。巩膜轻度黄染，黄斑瘤（+），K-F环（-）。蜘蛛痣（+）、肝掌（+）。全身浅表淋巴结未触及肿大。甲状腺无肿大。肺（-）。心率：90次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，未闻及心包摩擦音。腹部膨隆，可见腹壁静脉重度曲张，左侧腹部可见一长13cm的陈旧性手术瘢痕。腹软，无压痛、反跳痛及腹肌紧张。肝脏肋下未触及，肝区叩击痛（+）。波动感（+），移动性浊音（+）。双下肢无色素沉着、静脉曲张。双下肢水肿（+）。生理反射存在，病理反射未引出。

眼部黄斑瘤

腹壁静脉重度曲张

辅助检查：TBil 37.2umol/L，DBil 17.5umol/L，IBil 19.7umol/L，ALT 105U/L，AST 180U/L，ALP 501U/L，GGT 258U/L，ChE 2100.0U/L，TP 58.5g/L，Alb 31.0g/L，BS 4.52mmol/L。TBA 45.4umol/L。血脂8项：TC：5.90mmol/L，余正常。血常规：WBC：6.5×10⁹/L，RBC：4.30×10¹²/L，Hb：125.0g/L， PLT：123.00×10⁹/L。甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎标志物均阴性，抗HIV（-）、RPR（-）、EB病毒（-）、巨细胞病毒（-）。肾功能、电解质均正常。CK、CK-MB：正常。凝血系列：PT：16.20Sec，余正常。血清铜、铜蓝蛋白、血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度：正常。自身免疫性肝病抗体：AMA-M2、LKM、LKM-1、LC-1、抗Ro-52、抗3E（BPO）、抗Sp100、抗PML、抗gp210、抗肝抗原SLA：均为阴性。抗核抗体：核颗粒型（1:80），抗线粒体抗体：阴性；抗平滑肌抗体：阴性。免疫球蛋白三项：IgA：5.70g/L，IgG：21.70g/L，IgM：1.24g/L；IgG4：0.117g/L。甲状腺功能：正常。AFP：15.0IU/ml；CEA：4.50ng/ml；CA-125：30.0U/ml；CA-199：35.0U/ml；肝纤维系列：HA：130.0ng/ml，CG：16.0ug/ml，余正常。尿11项：胆红素：+1，余正常。粪常规、潜血：正常。心电图、胸片：正常。腹部彩超：①肝硬化脾脏切除术后、大量腹水。②胆囊结石、继发性胆囊改变。MRCP结果：肝硬化、腹水、门脉高压；胆囊结石、胆囊炎；腹壁皮下静脉曲张。

初步诊断：①肝硬化失代偿期  ②低蛋白血症  ③腹腔积液  ④门脉高压性胃病  ⑤胆囊结石  ⑥肝损害原因待查？

临床上引起肝功能异常的原因很多，在我国最常见的还是以病毒性肝炎、酒精、药物、肥胖等为主，此患者病毒性肝炎(甲～庚型肝炎阴性)已排除。病毒性肝炎导致的肝硬化不考虑，酒精、药物、化学毒物导致的肝硬化不考虑，肝豆状核变性、血色病导致的肝硬化不考虑，心源性肝硬化不考虑，肝功能异常、肝硬化，是否另有原因？患者22岁就已经是肝硬化了，再来看肝功能，我们发现微细胆管酶（ALP、GGT）明显增高，自身免疫性肝病相关抗体阴性，是AMA阴性的PBC吗？在疾病的不同阶段，自身免疫性肝病相关抗体也是会变化的。完善基因检测，进一步明确导致肝硬化的原因。

基因检测结论：检测到可以解释患者表型的疑似致病变异。

在本例患者的测序数据中，检测到ABCB4基因的杂合变异，ABCB4基因的致病变异可导致进行性家族性肝内胆汁淤积症3型（PFIC3）、妊娠期肝内胆汁淤积症3型和胆囊疾病1型，胆囊疾病可呈常染色体显性或隐性遗传，主要临床表现为慢性胆汁淤积，肝内淤泥，胆固醇结石症，胆囊炎等，通常于40岁之前发病，怀孕期间或口服避孕药可导致疾病症状加重，该病对熊去氧胆酸的治疗表现出良好的反应。本例患者的临床表现与上述疾病较为符合。现通过对患者父母相应序列进行Sanger测序验证，检测到母亲携带相同的杂合变异。

最终诊断：①进行性家族性肝内胆汁淤积症3型（PFIC3）  ②低蛋白血症  ③腹腔积液  ④门脉高压性胃病  ⑤胆囊结石

治疗：给予保肝、退黄、抗感染、排放腹水、输注白蛋白、熊去氧胆酸胶囊、钙剂、托伐普坦、利尿等支持对症治疗，症状好转出院。

进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）是一组罕见的异质性常染色体隐性遗传病，涉及胆汁酸形成及分泌各个环节，依据其基因突变类型不同分为PFIC 1-6型，随着基因诊断技术的发展，更多新的突变基因被鉴定出来，如 ABCC12、VPS33B等，使诊断和治疗更加精准化。PFIC临床以进行性的黄疸和瘙痒、不同程度生长发育障碍、脂溶性维生素缺乏为特点，除PFIC3外，其他各型PFIC血清γ－谷氨酰转肽酶水平正常或大致正常，此点为临床诊断该病重要线索，但各型PFIC在发病年龄、病情轻重、肝外症状、预后等方面各有特点，随着病情的进展，最终发展为肝纤维化、肝硬化和肝功能衰竭。治疗包括营养、药物、非移植性手术治疗及肝移植^[1]。

PFIC3是由ABCB4基因突变导致，该基因位于染色体7q21上，ABCB4基因编码多耐药糖蛋白（MRD3），几乎全部表达在肝细胞胆管侧细胞膜上，其功能是向胆汁中转运卵磷脂^[2]。国内邓梅等^[3]通过外显子组捕获测序及Sanger测序验证并报告了ABCB4基因的C.1006-2A>G及c.3580C>T(P.R1194X)2个新突变，扩展了ABCB4基因突变谱。PFIC3型患者发病早晚不一，从1个月-20.5岁不等，以婴幼儿发病多见。婴儿多以黄疸、瘙痒、白陶土便为首发症状，且常在儿童期就进展为肝硬化，须接受肝移植；而年龄相对较大的儿童常以肝脾肿大、胃肠道出血等肝硬化及门脉高压表现为首发症状，多经药物治疗后病情得到改善^[4]。

随访：患者目前口服熊去氧胆酸胶囊（UDCA）250mg，3次/日，托伐普坦片15mg/日，呋塞米片40mg/日，螺内酯片100mg/日，碳酸钙D3片1片/日。2021年4月份之后出现肝性脑病10余次，给予抗昏迷、对症等治疗，病情好转。2022年12月25日患者因肝性脑病亡故。

展望：基因诊断是PFIC诊断金标准，但仍有大约50%的患者没有获得确切的基因诊断。随着基因诊断技术的发展，越来越多的新的突变基因被鉴定出来。

临床上对于不明原因的肝硬化，应及时行肝穿刺活检术、基因检查，以明确病因，利于疾病诊断及治疗。早诊断、早治疗对于控制病情、改善症状、控制并发症极其重要。