▎药明康德内容团队编辑
当地时间1月9日，美国洛克菲勒大学公布了一则令人悲痛的消息：该校的著名分子生物学家C. David Allis教授去世，享年71岁。
Allis教授阐述了组蛋白化学修饰对基因表达的影响，是表观遗传学领域的重要先驱。他的杰出工作不仅让我们重新认识染色质结构和基因调控的关系，也对癌症等疾病的研究产生了深远影响。
▲C. David Allis教授是表观遗传学的重要先驱（图片来源：洛克菲勒大学）
1951年，Allis出生于美国辛辛那提。在家乡完成本科学业后，Allis前往印第安纳大学攻读生物学的博士学位。正是在这里，他找到了终生的研究方向：DNA与组蛋白构成的复合物——染色质。
获得博士学位后，Allis教授先后在贝勒医学院、雪城大学、罗切斯特大学、弗吉尼亚大学任职，2003年以来担任洛克菲勒大学表观遗传学与染色质生物学教授，并任实验室主任。Allis教授获得了众多学术界殊荣，包括2015年科学突破奖、2018年拉斯克基础医学奖，以及美国国家科学院和美国艺术与科学学院院士。
Allis教授的杰出贡献，要从100多年前组蛋白的发现说起。
19世纪后期，生化学家Albrecht Kossel教授在鹅血细胞中发现了一种叫作组蛋白的蛋白质。这些高含量的蛋白质与核酸结合，形成了一种聚合体。曾几何时，不少科学家还将真核生物的遗传物质错认成是组蛋白，而非DNA。到了20世纪60年代，人们已经意识到，基因其实来源于DNA。但科学家们并未就此将组蛋白丢到一边。如果这些蛋白质不是遗传物质，它们在细胞里的功能又是啥呢？在随后的20多年里，人们对于组蛋白的认识一再发生改变。最初，一些科学家们发现从小牛胸腺细胞核里提取出的组蛋白有着大量乙酰化修饰，且看似与RNA的合成有关。这些发现带来了一个假设，即“组蛋白结构的可逆变化，为RNA合成提供了开启或关闭的途径”。限于当时的技术，这个令人兴奋的假设一直没有得到有效的证明。人们无法确认“组蛋白修饰”与“基因转录”之间的因果关系，这一假设也逐渐淡出了科学家的视野。▲曾几何时，人们认为组蛋白只是起到了供DNA缠绕的作用（图片来源：By chodges [CC BY-SA 4.0 (/licenses/by-sa/4.0)], from Wikimedia Commons）后来的学者们更为侧重组蛋白在结构上的作用。1974年，斯坦福大学的Roger Kornberg教授等人提出，四对组蛋白组成了一个核心，让DNA紧紧缠绕，形成一种叫做“核小体”的结构。这个理论目前也已得到了科学界的认同，被写进了教科书。组蛋白难道仅仅只有结构上的功能吗？直到80年代，还有许多科学家持有这一观点。细菌实验表明，调控基因的蛋白会结合到DNA上的特定位置，启动或抑制基因的表达，而细菌里是没有组蛋白的。基于这些实验结果，研究人员们普遍认为组蛋白是一种“惰性结构”，对于基因转录而言，没有什么作用。1988年，加州大学洛杉矶分校Michael Grunstein教授推动了这一领域的进展。Grunstein教授团队发现，真核细胞中的核小体不仅仅是供DNA缠绕的结构，它在调节基因表达上还有着重要作用，抑制DNA转录成RNA的能力。而在组蛋白N端，特定赖氨酸的乙酰化对基因激活而言是必须的。Grunstein教授的开创性工作表明组蛋白的乙酰化有助于基因控制，但研究人员却一直没能在生化实验中直接证明这种乙酰化的存在。直到1996年，Allis教授的突破性发现激起了千层浪。Allis教授的研究对象是嗜热四膜虫。这种生活在池塘的单细胞生物有两个细胞核，其中之一进行转录。Allis教授推论，由于这个细胞核中的组蛋白被大量乙酰化，其中必定含有一种能够为组蛋白添加乙酰基的酶。于是他开始寻找这种酶。Allis教授团队足足收集了200升四膜虫。辅以一个巧妙设计的实验系统，他们找到了将乙酰基团附着到组蛋白上的蛋白质。对这种蛋白质进行的序列分析表明，它与叫作GCN5的酵母蛋白非常相似，后者是一种已知的转录共激活因子。后续的实验证明纯化的GCN5是一种能够对组蛋白尾部特定赖氨酸进行乙酰化的酶。就这样，人们对染色质结构和基因调控之间关系的理解，来到了一个新的层次。在Allis教授和其他科学家的共同努力下，组蛋白乙酰化的研究领域在20世纪末迎来大爆发。人们首度认识到，通过GCN5向组蛋白添加乙酰基或者去除乙酰基，分别可以增加或减弱基因活性。1996年，Allis教授还证实，哺乳动物转录机器的一个核心组件能实现组蛋白的乙酰化，其他科学家的研究也进一步证实酵母和四膜虫中的这些现象在哺乳动物里同样存在。2000年，Allis教授与德国马普所的Thomas Jenuwein教授合作发现，一种已知的转录调控因子可以扮演酶的角色，将组蛋白的赖氨酸甲基化。再后来，人们还发现组蛋白可以被磷酸化，或是被泛素化……过去数十年的研究让生物学家发现，真核细胞中的组蛋白不仅是供DNA缠绕的结构，更是DNA修饰和重构的活性平台。通过重塑染色质结构，被化学修饰的组蛋白能够控制哪一段DNA能够被读取。▲2018年，Allis教授在拉斯克奖颁奖典礼进行演讲（图片来源：洛克菲勒大学）
20多年间，人类对组蛋白的认知发生了巨大的改变。今天，基于组蛋白修饰的前沿进展不断涌现，加深我们对细胞功能与疾病机制的理解。如果没有Allis教授的重要工作，这一切都不会来得如此迅速。近些年来，Allis教授开始更多地关注组蛋白对人类疾病的影响。他发现了组蛋白变异与神经系统疾病的联系，最近还揭示了致命组蛋白突变导致罕见儿童脑部肿瘤的机制。Allis教授曾在接受采访时说道：“在我彻底退休之前，我希望能理解如何消除这些突变的毒性。为了患病的孩子，我还希望能掌握更多知识。”遗憾的是，Allis教授已经离开了我们。但当这个难题终有一天得到破解、为患病儿童带去生的希望，人们将不会忘记属于Allis教授的丰碑。参考资料：
[1] Histone modifications and gene expression, Retrieved Jan. 10th, 2023 from /awards/show/histone-modifications-and-gene-expression/
[2] Profile of C. David Allis. Retrieved Jan. 10th, 2023 from /our-scientists/heads-of-laboratories/361-c-david-allis-ph-d/
[3] C. David Allis. Retrieved Jan. 10th, 2023 from /genetics/c-david-allis
[4] James E. Brownell et al., Tetrahymena Histone Acetyltransferase A: A Homolog to Yeast Gcn5p Linking Histone Acetylation to Gene Activation. Cell (1996). DOI:/10.1016/S0092-8674(00)81063-6
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巨星陨落，纪念表观遗传学先驱David Allis教授
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