admin 百科大全 2023-01-10 12:38:16

浙江大学陈新忠课题组发文腹外侧导水管周围灰质和中缝背侧GABA能神经元发散性调节疼痛和焦虑

撰稿丨脑声常谈无骄（笔名）

排版丨脑声常谈编辑团队

在哺乳动物大脑中，腹侧导水管周围灰质(vlPAG)及其邻近的中缝背核(DR)调节镇痛和焦虑。vlPAG和DR (vlPAG-DR)由多种神经元组成，包括谷氨酸能(Glu)、GABA能和多巴胺能(DA)神经元。有趣的是，由于DR嵌入vlPAG且DR^DA+神经元横向延伸至vlPAG， vlPAG-DR通常被视为同一个区域——腹侧导水管周围灰质 (vPAG)。因此，vlPAG-DR被认为是协同处理信息的，特别是在疼痛调节方面。但vlPAG^GABA+神经元和DR^GABA+神经元在疼痛调节中的具体功能仍不清楚。

除了疼痛调节外，vlPAG和DR也参与焦虑。当激活vlPAG-DR^Glu+神经元时，观察到较高水平的焦虑；然而，vlPAG^GABA+和DR^GABA+神经元在整合焦虑信息时是协同工作还是独立工作仍存在争议。

对此，浙江大学陈新忠课题组于2022年12月在Neuropsychopharmacology上发文，利用化学遗传和光遗传学方法来解剖vlPAG和DR中GABA能神经元在疼痛处理和情绪反应中的功能。

首先，为了评估vlPAG-DR^GABA+神经元对痛感和焦虑样行为的功能，课题组利用化学遗传的方法进行探究。采用纤毛机械刺激法（Von Frey hairs，VFT）和热辐射致痛法（RHT）测定小鼠对机械刺激和热刺激的痛觉敏感性；采用旷场实验(OFT)和高架十字迷宫(EPM)对焦虑样行为进行评估。结果显示，激活vlPAG-DR^GABA+神经元会显著降低机械刺激阈值，同时减少OFT和EPM中小鼠在中心区域和开放臂的停留时间，但不影响小鼠的热刺激退缩潜伏期，这表明vlPAG-DR^GABA+神经元的激活会使小鼠产生痛觉超敏和焦虑样行为。

接着，为了研究vlPAG^GABA+神经元的作用，课题组化学遗传特异性激活或抑制vlPAG^GABA+神经元，依旧采用VFT和RHT测定小鼠对机械和热刺激的痛觉敏感性；OFT 和EPM对焦虑样行为进行评估。结果显示，激活vlPAG^GABA+神经元显著降低机械刺激阈值，而抑制vlPAG^GABA+神经元对机械刺激阈值没有显著影响，却显著增加了对热刺激的退缩潜伏期。另外，vlPAG^GABA+神经元的激活或抑制对小鼠的焦虑样行为没有影响。这些结果表明vlPAG^GABA+神经元的激活会导致机械性痛觉超敏，而抑制则会降低对热刺激的敏感性。

随后，继续探索DR^GAB^A+神经元的具体作用，课题组利用化学遗传和病毒消融的方法来控制DR^GAB^A+神经元。结果显示，DR^GABA+神经元的激活不影响小鼠对机械刺激阈值，但抑制或消融DR^GABA+神经元会显著降低小鼠的机械刺激阈值。激活或抑制DR^GABA+神经元对热刺激的退缩潜伏期均无明显影响。另外，DR^GABA+神经元的激活或抑制对焦虑水平无明显影响。这些数据表明，DR^GABA+神经元的特异性抑制会导致机械性痛觉超敏，对焦虑水平没有明显影响。

最后，课题组想进一步了解vlPAG-DR^GABA+神经元是否可以缓解炎症性疼痛的表型。这里利用化学遗传的方法研究vlPAG-DR^GABA+神经元，vlPAG^GABA+神经元和DR^GABA+神经元对CFA炎症性疼痛模型的影响。结果显示，抑制vlPAG-DR^GABA+神经元能够缓解注射CFA引起的机械性痛觉超敏，不影响CFA小鼠在OFT的中心进入次数或中心时间，但增加EPM中CFA小鼠在开放臂的时间；抑制vlPAG^GABA+神经元会减弱机械性痛觉超敏，但不会影响焦虑样行为；激活DR^GABA+神经元会减弱机械性痛觉超敏，但会促进焦虑样行为。这部分结果表明：表明vlPAG-DR^GABA+神经元抑制可能有潜在的抗焦虑作用，抑制vlPAG-DR^GABA+或激活DR^GABA+神经元可减弱炎症性疼痛的机械痛觉超敏反应。

在该研究中发现，vlPAG-DR^GABA+神经元的激活和抑制可双向调节痛觉和焦虑样行为。另外，在正常和炎症性疼痛小鼠中，vlPAG^GABA+和DR^GABA+神经元在调节机械刺激敏感性方面发挥不同的作用。这些结果为特定的中脑GABA能亚群对疼痛和焦虑的调节提供了新的见解，这可能为针对细胞类型或亚区域的疼痛治疗提供了基础。