重磅！我国首部《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》发布

8月25日，我国首部《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》（以下简称“共识”）正式发布。由长三角肺癌协作组（ECLUNG）专家委员会青委会秘书长许春伟教授、ECLUNG专家委员会青委会副秘书长王文娴教授、中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会主任委员张小田教授、CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员斯璐教授、中国抗癌协会（CACA）肿瘤标志物专委会副秘书长陆元志教授等肿瘤领域顶级专家共同发起，许春伟教授、斯璐教授、王文娴教授执笔，皑医科技、拜耳公司、至本医疗共同参与完成。

李子明教授

ECLUNG专家委员会青委会主席

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科副主任

“各种检测方法各有优劣，如何有效筛选出适合接受TRK抑制剂治疗的患者是临床上的一大挑战，需要合理的为患者推荐检测方式并控制检测质量。此次共识的制定，充分体现了以患者为中心的临床实践，规范了NTRK 融合基因相关的诊疗过程，实现了TRK抑制剂的落地应用，强调了规范分子检测的重要意义。“

许春伟教授

ECLUNG专家委员会青委会秘书长

“随着个体化精准诊疗时代的到来，基于分子生物标记物的肿瘤精准诊疗理念已在多个瘤种中推广实行。精准诊疗的发展打破了瘤种对治疗方案的限制，使得具有相同驱动基因的不同瘤种患者可接受相同靶向治疗方案，实现以靶点为导向的“异病同治”。其中，NTRK 融合基因在对众多瘤种的“异病同治”探索中大放异彩，也是迄今为止FDA批准的唯一一个泛实体瘤靶向药物靶点。随着首个TRK抑制剂拉罗替尼在中国获批上市，国内TRK抑制剂临床试验风起云涌，长三角肺癌协作组陆续开展了恩曲替尼，TPX-0005，SIM1803-1A，FCN-011，TQB3558等TRK抑制剂临床试验，为规范NTRK 融合基因检测以及满足临床端诊疗需求，因此亟需出台NTRK 融合基因诊疗专家共识，本共识发布将弥补国内NTRK 融合基因共识的空白，作为我国首部泛实体瘤靶向药物靶点临床诊疗专家共识意义重大，影响深远。”

王谦教授

ECLUNG专家委员会青委会副秘书长

南京中医药大学附属医院江苏省中医院呼吸与危重症

医学科副主任

“国家药监管理层面新政策的不断出台和资本市场的多元化趋势为创新药的发展提供了良好的生态环境，医、药、研、企的密切合作共同促进了中国临床试验的飞速前进，奠定了中国实现全球同步研发、注册与审评的基础，这些推动了新药研发大国的崛起，促进了国外学者和创业者的回归，带动了中国研究者创新意识的加强，为中国特色临床试验的发展注入活力和驱动力。”

张仕蓉教授

ECLUNG专家委员会青委会

分子诊断平台负责人

浙江大学医学院附属杭州市

第一人民医院分子病理中心主任

”中国分子病理诊断在近十年间发展迅速，目前国内分子病理指南已经囊括近十一二个驱动基因，主要归功于分子生物学的快速发展和靶向药物的上市，以及基因检测的普及性。中国分子病理和国外差别就是多基因检测平台差异，因此走适合中国国情和特色的多基因检测平台尤为重要，可以从最根本上是满足临床的需求，在长三角肺癌协作组的平台下，布局高端分子检测技术和项目能够从协作组向基层协作组推广应用实现分子病理诊断同质化需求。”

陆元志教授

CACA肿瘤标志物专委会副秘书长

“肿瘤精准诊疗的核心是识别肿瘤的关键驱动变异基因和正确判读药物靶点。以NGS为主要技术平台的肿瘤基因检测涉及复杂的检测步骤与流程质控，而规范化检测及结果解读是确保检测结果转化为可行临床方案的重要基础。NTRK 融合基因在泛实体瘤中（癌与肉瘤）存在不同频率的变异，但如何更好地识别NTRK 融合基因目前尚未有较为统一的规范。在全国多位一线临床、病理与分子诊断等领域专家的共同努力下，经过一年多的反复讨论、撰写与修改，最后形成了NTRK 融合基因检测与临床应用的专家共识，内容涵盖了检测时机、检测方法、检测模式、检测结果质量控制与治疗建议五大部分内容共13条共识及不同的推荐级别。这是国内首部涵盖检测与临床用药指导的共识，其发表将为国内NTRK 融合基因检测规范、结果解读与临床应用提供指引，为NTRK 融合基因相关实体瘤临床规范化精准诊疗奠定坚实基础，具有重要的临床实践意义。”

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检 测 时 机

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共识1：所有晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者均建议进行NTRK 融合基因检测，并且根据不同癌种的特性采取不同的检测策略。（推荐级别：强烈推荐）

共识2：晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者应该在标准治疗前或者治疗期间考虑进行NTRK 融合基因检测；NTRK 基因融合发生率高的局部晚期肿瘤患者应在新辅助治疗前进行检测。（推荐级别：强烈推荐）

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检 测 方法

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共识3：使用覆盖NTRK 基因内含子区域的NGS DNA panel或者全外显子组检测作为NTRK 融合基因检测的首要手段，NGS RNA panel或者转录组作为NTRK 融合基因检测的重要补充手段。NGS RNA panel比 DNA NGS panel具有更高的灵敏性，尤其在IHC呈阳性，DNA NGS panel检测阴性的情况下建议RNA NGS panel确认。在条件允许的情况下推荐同时提取FFPE切片的DNA和RNA，以达到并行开展DNA和RNA 测序的目的。（推荐级别：强烈推荐）

共识4：ETV6-NTRK3 FISH检测可以作为NTRK 融合基因发生率高的肿瘤的确诊手段，其他类型实体瘤则不建议。检测阳性患者建议进一步通过NGS检测确认相关结构变异事件是否具有生物学功能。（推荐等级：推荐）

共识5：RT-PCR检测可以作为NTRK 融合基因发生率高的肿瘤和在已知伴侣基因的情况下的确诊手段，如：ETV6-NTRK3的NTRK 融合基因。其他类型实体瘤则不合适。同时建议使用NGS检测手段作为RT-PCR阴性患者的补充检测手段。（推荐等级：推荐）

共识6：pan-TRK IHC可以作为NTRK 融合基因发生率较低、NTRK 基因不表达且常规条件下不推荐NGS DNA panel方法的癌种初筛方法。也可以作为NGS检测手段的复核手段。（推荐等级：推荐）

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检 测 模式

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共识7：按照NTRK 基因融合事件发生率、TRK蛋白生理性表达和NGS检测普及度，建议以30%普及度作为区分普及度高低的标准，分为三类肿瘤并进行NTRK 融合基因检测。（推荐等级：推荐）

共识8：建议各医院病理科建立起NTRK检测的标准流程表，联盟定期发布各癌种NGS检测临床意义重要性分级建议，在肿瘤精准诊疗快速发展的过程中以NTRK 融合基因检测为标志，积极促进各级医院精准诊疗的发展。（推荐等级：推荐）

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检 测 质 量 控 制

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共识9：各类检测应该在具有医学检验资质的实验室中进行，建议选择通过如ISO15189、CAP、CLIA等权威机构认证的实验室。实验室需要按规范开展NTRK室间质控与室内质控。（推荐等级：强烈推荐）

共识10：通过病理质控的FFPE肿瘤组织方可用于NTRK 融合基因检测。在肿瘤组织获取困难或FFPE样本中肿瘤细胞含量不足的情况下，晚期肿瘤患者可选择采集外周血进行基于ctDNA的检测；一般来说新鲜样本是RNA检测最佳材料，如可以获取且确保取材含有足够肿瘤组织/细胞的新鲜样本，也可以用于DNA+RNA检测，但因取材经验不足，可能存在取样组织中肿瘤细胞含量不足的风险；推荐活检组织在10%福尔马林中浸泡6-12小时，手术组织浸泡24-48小时。选择FFPE样本做DNA和RNA NGS检测时，尽量选择最近时间段的样本，原则不应超过两年。选取的切片中需要有一定比例的肿瘤细胞，以满足不同检测平台的检测要求。一般做IHC或者FISH时，至少需要50个肿瘤细胞；RT-PCR需要至少5%的肿瘤细胞；NGS检测建议样本的肿瘤细胞含量至少在20%以上。

如果切片中肿瘤细胞含量太少，可以考虑显微切割等方式进行肿瘤组织的富集。切取不同患者肿瘤样本时应有效清理或者更换刀片和摊片池水，避免蜡片交叉污染。

包含NTRK 融合基因的NGS DNA检测产品必须注明融合基因探针覆盖区域（包括内含子），为尽量避免假阴性，建议选择覆盖区域比较完整或者同时含有NGS RNA检测的产品。（推荐等级：强烈推荐）

共识11：检测报告除了常规基本信息与质控信息外，应该包括样本肿瘤细胞含量的比例、是否经过显微切割富集肿瘤组织及细胞、提取的DNA浓度和纯度等指标。NGS检测报告融合阳性需要包含断点染色体位置信息、酪氨酸酶结构域包含情况和是否框内转录等信息。NGS报告中符合酪氨酸激酶结构域包含和非阅读框改变才可考虑报NTRK 融合基因，不满足的情况下需要报NTRK 基因重排。（推荐等级：强烈推荐）

共识12：不同检测方法之间结果不一致、新发现融合伴侣或者融合基因结构、复杂融合事件、未能清晰判断是否为框内转录、未能清晰是否包含完整酪氨酸酶结构域或者多个驱动基因阳性等其他临床医生有疑问的情况下，建议通过MTB（分子肿瘤专家委员会）讨论后决定下一步治疗方案。（推荐等级：强烈推荐）

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治 疗 建 议

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共识13：建议NTRK 融合基因的实体瘤患者临床使用拉罗替尼、恩曲替尼等TRK抑制剂或者参加相关TRK抑制剂临床试验。NTRK 融合基因耐药患者推荐使用NGS检测发现耐药突变，以便于判断是否适合参加二代TRK抑制剂治疗或者临床试验。（推荐等级：强烈推荐）