nature：细菌防御分子靶向病毒DNA

Martha R. J. Clokie

Kronheim等人在《自然》杂志上撰文称，他们分析了一种能够保护多种细菌的抗病毒防御系统。这些发现，对我们理解细菌和病毒如何相互作用，有重要意义。

可以感染细菌的病毒被称为噬菌体，它们对细菌的形成、进化、种群和生理学方面具有关键作用。

大多数细菌种类产生大量且多样的代谢物（新陈代谢的小分子产物），这些代谢物可以提供广泛的保护，以免受真菌和其他类型的细菌的攻击。

细菌中大多数广为人知的抗噬菌体防御机制都涉及蛋白质，而蛋白质通常只在制造蛋白质的个体细胞水平上提供保护，而不是为细菌种群提供保护。

一种常见的细菌防御是修饰微生物细胞表面，以防止噬菌体附着。

另一种策略叫做CRISPR Cas防御系统，它依赖于被感染的细菌，识别、并捕获病毒基因组中的序列，并利用这些序列，启动响应，杀死包含捕获序列拷贝的病毒。

有一些细菌采取向它们的DNA中加入甲基，并降解所有未甲基化的，就是外来的DNA。

这些“单细胞”防御策略还有许多其他令人着迷的例子。

细菌中广谱抗病毒防御机制确实会发生，但鲜为人知。例如，细菌可以将囊泡从它们的外膜脱落，以“清除”噬菌体。

Kronheim和同事们利用药物发现库, 测试了4960个分子, 研究细菌如何靶向噬菌体，以防止名为lambda的噬菌体感染模型细菌大肠杆菌。

这个研究揭示了11种分子可以成功限制噬菌体的感染。其中九种可嵌入DNA内，称为DNA插层剂。在11个分子中，4个属于已知的蒽环类药物。

这些包括天然存在的化合物柔红霉素和阿霉素，它们被用作抗癌药物。这些分子靶向癌细胞和噬菌体的双重能力让人们想知道，它们是否是通过识别修饰的DNA而起作用的？

柔红霉素和阿霉素的抗噬菌体作用是50多年前首次发现的。然而，奇怪的是，关于细菌可以产生靶向噬菌体的DNA插入剂的见解并没有得到重视。

20世纪40年代和50年代的研究还表明，几种其他的抗生素可以预防噬菌体感染。然而，这些观察并未被解释为这些分子是自然细菌抗噬菌体防御策略的组成部分。

Kronheim等人试图确定这些分子如何阻止噬菌体感染。他们证明添加柔红霉素不抑制病毒进入细胞、病毒DNA复制、病毒蛋白质合成和病毒装配。

然而，他们发现柔红霉素可以阻断病毒一个环节，这个环节在病毒进入后到复制前。

在这个阶段将有进一步的研究来确定分子作用的机制。

作者提出的最合理的假说是：柔红霉素阻断了线状病毒DNA的环化。

如果是这样，则保持线性形式的病毒DNA可能被宿主细菌降解，或者噬菌体感染可能被抑制，因为病毒DNA不能与其转录所需的蛋白质相互作用。

链霉菌属中的细菌是特别多产的代谢产物，也是许多抗生素的来源。

Kronheim和同事提供了一个关键的证明，链霉菌物种可以产生柔红霉素和阿霉素，表明细菌可以产生他们自己的代谢物为基础的抗噬菌体系统。

作者指出，链霉菌产生许多蒽环类化合物，其中一些可以防止特定噬菌体对细菌的感染，而另一些可以防止一系列噬菌体的感染。

作者测试了来自链霉菌种类的小分子提取物的样品，发现30%的提取物抑制噬菌体感染，但不影响细菌生长，这表明细菌DNA不容易受到阻碍噬菌体感染的分子的干扰。

作者的研究结果表明，链霉菌释放蒽环类抗生素，这些蒽环类抗生素可以扩散出细菌细胞，进入外部环境，进入相邻的细菌细胞，并抑制噬菌体感染。

这通过将培养了几天的链霉菌添加到加入了噬菌体的新鲜链霉菌培养基中得到证实。

值得注意的是，他们发现，当从珀氏链霉菌培养物中加入含有阿霉素的无微生物培养基到共生链霉菌培养基中时，它保护了共生链霉菌免受噬菌体感染（图1）。

图1   使用分子靶向病毒DNA的细菌防御方法。

a，在被称作噬菌体的病毒感染细菌的早期步骤中，线性病毒DNA（红色）变成圆形。

b、链霉菌属的细菌产生能够阻断病毒成功感染的分子。这种性质的分子，如阿霉素，是DNA插入化合物-它们可以嵌入DNA。这些插入分子似乎影响病毒而不是细菌DNA。

Kronheim及其同事发现的防御机制与大多数已知的细菌抗病毒机制在两个方面形成对比。

首先，它使用代谢物而不是蛋白质。

其次，该机制不仅保护产生抗噬菌体分子的细胞，而且保护相同、甚至不同细菌种类的相邻细菌细胞。

这表明一种广谱的基于代谢物的防御系统，其行为方式类似于“噬菌体”，其中一种类型的分子可以保护不同种类的细菌，抵御许多不同类型的噬菌体。

通过将噬菌体防御的概念从单个细胞扩展到大量细胞，Kronheim及其同事的研究发现，对噬菌体的防御并不像以前认为的那样，只是针对特定的噬菌体。

他们的工作提出了许多新问题。这种机制有多重要？这些代谢物是如何产生的？它们是连续产生的，还是只有在噬菌体感染时才产生的？

了解有多少不同类型的代谢物能够以噬菌体为目标，这些代谢物的作用模式如何具体，以及这些分子能在多大程度上提供跨不同细菌物种的保护，将是十分有趣的。

噬菌体已经进化出克服大多数细菌防御的方法，并且可以合作逃避CRISPR-Cas防御，因此一些噬菌体可能已经进化出对抗这些细菌防御分子的方法。

噬菌体的概念可能激发对其他类型的抗噬菌体代谢物的搜索，可能导致针对其他类型的噬菌体的抗病毒代谢物的发现，例如那些具有RNA而不是DNA形式的遗传信息的噬菌体。

Kronheim和同事们的研究工作也提供了越来越多的证据，表明噬菌体和细菌之间相互作用的复杂性。

基于Kronheim和同事们的工作，现在是时候考虑代谢物可以从细菌转移到细菌来阻止噬菌体感染的想法了。

随着其他系统的研究，这应该有助于解开这种交互的范围，并阐明细菌和它们的病毒捕食者如何塑造我们生活的世界。

参考文献

Bacterial defence molecules target viral DNA

Martha R. J. Clokie