多纳非尼联合免疫、介入治疗4周期，IIIb期肝癌患者成功接受根治术

虽然肝切除术被认为是可切除肝细胞癌（HCC）的标准根治性治疗，但大约60%的肝细胞癌患者无法接受手术。而成功的转化治疗可以将最初不可切除的肿瘤转化为可切除的肿瘤，并提高晚期肿瘤患者的长期生存率。对于这些HCC患者，传统的索拉非尼治疗具有相对较低的肿瘤反应率，因此不被视为晚期肝细胞癌转化治疗的一部分，而靶向治疗联合免疫治疗可有效延长晚期肝癌患者的生存期。有报告称，多纳非尼作为首个在晚期HCC一线治疗领域单药总生存期（OS）优于索拉非尼的小分子靶向药物，同抗PD-1药物联合使用可以提高最初不可切除的HCC的转换切除率。另一方面，基于FOLFOX的HAIC，无论是作为单一治疗方案还是与其他治疗方式联合使用，对于不可切除的患者来说都是一种有吸引力的转换治疗方法。那么，以多纳非尼+抗PD-1治疗为代表的全身治疗联合介入治疗，能在肝细胞癌转化治疗中产生什么样的疗效呢？此次，来自哈医大肿瘤医院的尹立楠医生给大家分享了一例不可切除肝细胞癌患者，通过FOLFOX HAIC联合多纳非尼+免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后成功接受切除术的案例。

患者男性，53岁，既往有慢性乙肝史。2022年6月入院诊断为原发性肝细胞癌，门静脉癌栓，腹膜后淋巴结转移。

2022年3月8日，一名42岁男子因体检发现肝占位一周入院。病人既往有乙型肝炎病史，实验室分析显示HBV-DNA<5×10²IU/ml，AFP水平为928ng/ml。肝脏增强MR发现S6-7占位（99×98mm）,考虑肝癌伴门静脉癌栓；肝硬化腹膜后增大淋巴结(短径约11mm)。PET-CT显示肝右后叶略低密度伴糖代谢增高，考虑原发性病变。患者被诊断为肝细胞癌：CNLC分期Ⅲb、BCLC C分期、Child-Pugh分级为A5、东部肿瘤合作组体能状态（ECOG-PS）为0；伴门静脉癌栓、腹膜后淋巴结转移、慢性乙型肝炎、肝硬化。

2022-3-17患者接受首次介入治疗：TACE（盐酸吡柔比星60mg+超液化碘油10ml，TACE后留置导管HAIC）+HAIC（mFOLFOX4三周方案）。HAIC治疗后3天，患者接受多纳非尼0.2g BID PO+信迪利单抗200mg Q21D IVGTT。初次治疗后，AFP由928ng/ml(2022-3-8)降至290.1IU/ml(2022-4-1)，肝脏CT显示肝内病灶明显缩小;腹膜后淋巴结,较前略缩小。第2次介入治疗后，2022-5-12肝脏CT显示肝内病灶缩小；AFP下降至11.81ng/ml。经过3次介入治疗，肝S6-7病灶缩小；门静脉癌栓降至Vp2级；腹膜后小淋巴结较前缩小，AFP降至3.03ng/ml。第四次介入治疗后，最大病灶缩小至4.02cm，AFP降至1.68 ng/ml。

在对患者病情进行综合分析后，进行四个周期的TACE+HAIC联合靶向治疗和免疫治疗后。最终，基线病灶长径总和缩小≥30%，所有目标病灶动脉期增强显影均消失。根据RECIST v1.1标准评估为PR，根据mRECIST标准评估为CR。患者治疗期间介入相关不良事件包括白细胞减少；血小板减少；恶心、呕吐、腹痛。靶免治疗相关不良事件包括手足反应及皮疹；甲状腺功能异常；血压升高。所有治疗相关不良反应均自行缓解或通过治疗后缓解。鉴于转化疗法的明显成功，患者于2022-10-11接受肝肿物切除+胆囊切除+肝门部淋巴结切除。术后病理显示肝肿瘤综合治疗后坏死，多处取材未见存活肿瘤细胞。肝门淋巴结见多灶上皮样肉芽肿形成，未见肿瘤细胞。

病灶最大径变化

门静脉癌栓变化

腹膜后淋巴结变化

DSA实质期染色变化

肿瘤最大径和AFP变化

本报告中的患者，通过局部治疗联合多纳非尼+ICI改善了最初不可切除的肝细胞癌，使患者接受切除术并有更好的预后。最后经MDT讨论：术后建议患者二个月进行复查，首次影像检查可行肝脏特异性增强MR检查；暂停靶向及免疫药物治疗，直至术后首次复查后再决定是否后再决定是继续用药；继续抗病毒治疗。

针对这一联合治疗案例，我们邀请到了哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的刘瑞宝教授进行了详细的解读：

众所周知，手术切除是肝细胞癌的最佳治疗方法，可以给患者带来60%-70%的5年生存机会。考虑到本例患者CNLC分级Ⅲb、BCLC分期C且伴门静脉癌栓，外科学上属于不可切除HCC。MDT综合参考CSCO指南与BCLC指南，决定对本例患者行局部介入治疗联合靶免治疗，以期获得转化切除的机会。

肝动脉介入治疗是对中晚期肝癌广泛临床应用的治疗手段之一，，当无法进行根治性手术时，HAIC或cTACE是最经常使用的局部治疗方案，，同时肝癌转化治疗专家共识也指出，对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的肝癌病人，多项临床研究均证实HAIC治疗有更高的肿瘤缓解率[1]。HAIC治疗适用于肿瘤负荷位于肝内、肝功能较好（肝功能Child-PughA或B级）的病人，化疗药物建议选择FOLFOX方案，一般需要连续完成4次或以上的灌注疗程，才能达到转化的机会[2]。

此外，根据2021年肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识，对于肿瘤血供异常丰富的患者，可先行TACE栓塞部分供血，再联合HAIC[3]。此外，Li B等人的研究发现，对于单纯使用TACE，TACE联合HAIC具有更高的手术转化率（48.8%比9.5%，P<0.001）和客观缓解率（RECIST1.1标准：14.6%比2.4%，P=0.107；mRECIST标准：65.9%比16.7%，P<0.001）；更长的无进展生存时间（未达到比9.2个月，P=0.003）和总体生存时间（未达到比13.5个月，P=0.132）[4]。

当前，与单独使用介入治疗相比，介入治疗联合索拉非尼表现出显著的生存获益，但2年生存率仍然很低。根据He M等人的研究发现，对于伴有PVTT的HCC患者，HAIC+索拉非尼组OS、PFS均显著优于索拉非尼单药组[5]。靶向和免疫治疗联合HAIC可获更高的转化率。而原发性肝癌诊疗指南也建议对伴PVTT的患者采用HAIC联合索拉非尼疗效明显优于索拉非尼单药治疗[2]。

多纳非尼作为目前唯一单药优效于索拉非尼的系统治疗靶向药物，关键性III期ZGDH3研究的结果显示：中位OS多纳非尼vs.索拉非尼为12.1 vs. 10.3个月[6]。并且多纳非尼与局部治疗联合疗法在肝癌治疗领域也颇有成效。近年来，免疫治疗方兴未艾，一些研究显示出，多纳非尼联合抗PD-1药物可以协同提高治疗晚期肝细胞癌的疗效。在一项I期研究中，研究者评估了三联疗法多纳非尼+抗PD-1抗体+TACE治疗uHCC的安全性和有效性，结果显示16例患者至少有1次疗效评估，ORR为62.5%;BCLC B期共型12例，ORR为83.3%[7]。

因此，多纳非尼联合抗pd-1单抗和TACE治疗uHCC具有较高的肿瘤缓解率和良好的安全性。综合考虑，MDT最终决定采用TACE+HAIC +多纳非尼联合免疫治疗+抗病毒治疗方案。最终患者实现了肿瘤降期和手术切除的机会，理论上可以获得更长的OS。

综上所述，转化治疗是改善中晚期肝癌患者生存的重要途径，提高中晚期肝癌的转化切除率，是提高我国肝癌整体疗效的关键之一。越来越多的研究表明，对于伴有血管侵犯或肝外转移的晚期不可手术切除的肝癌，以HAIC治疗为核心，联合c-TACE，TKI以及PD-1抑制剂的综合治疗模式，不仅在缩瘤，控制癌栓方面获得较以往更好的疗效，同时具有良好的安全性。这种联合治疗模式也为转化治疗带来了更多的可能，多纳非尼作为目前唯一的国产原研一线靶向治疗药物，在本例转化治疗过程中联合介入治疗、免疫治疗以及在围手术期的应用中，均展示出其良好的疗效和安全性，为中晚期肝癌患者带来全方面的生存获益。