外泌体作为新冠患者的无细胞疗法:真正的机会和前景
目前还没有市售的有效抗病毒药物或疫苗来应对新型冠状病毒病 (COVID-19)。因此,对于 COVID-19 的新的有效治疗方案存在大量未满足的医疗需求。大多数 COVID-19 死亡是由急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 引起的。这种病毒会引起过度和异常的炎症,因此尽快控制炎症很重要。迄今为止,大量研究结果表明,间充质干细胞及其衍生物具有抑制炎症的作用。外泌体充当细胞间通讯工具,在细胞之间转移生物活性分子(基于它们的来源)。最近用于治疗 COVID-19 的基于外泌体的临床试验,潜在的治疗可能包括以下项目:首先,使用间充质干细胞分泌蛋白组。其次,将特定的 miRNA 和 mRNA 整合到外泌体中,最后,使用外泌体作为载体来递送药物。
新冠肺炎
间充质干细胞 (MSC) 具有多种特性,使其成为 COVID-19 治疗的潜在候选者:这些细胞可以调节免疫反应,减少炎症,从而在 ALI 和 ARDS 期间保护肺泡上皮细胞。
此外,由于特定细胞因子的存在,MSCs 可以抑制病毒感染。迄今为止,已有多项研究提出使用 MSCs 治疗 COVID-19 肺炎,中国西安交通大学第二附属医院的一项研究表明,静脉移植hUC-MSCs是治疗重症COVID-19的一种有效且安全的方法。
他们的结果表明,hUC-MSC 治疗组的临床改善时间比对照组短。此外,hUC-MSC治疗组的28天死亡率为0,而对照组为10.34%。很少有研究关注干细胞分泌蛋白组,如细胞外囊泡 (EV)。
在美国纽约大学格罗斯曼医学院的一项研究中。来自同种异体骨髓间充质干细胞 (ExoFlo) 的外泌体被用于治疗 SARS-CoV-2 PCR 阳性患者。他们接受了单次 15 mL 静脉注射剂量的 ExoFlo,并在治疗后 1-14 天评估了安全性和有效性。结果显示存活率为 83%。71% 的患者康复,13% 的患者虽然病情稳定但病情仍然很严重,16% 的患者因与治疗无关的原因死亡。此外,实验室结果显示中性粒细胞和 CD3+、CD4+ 和 CD8+ 淋巴细胞数量显着改善,C 反应蛋白 (CRP) 和铁蛋白下降。
MSCs 衍生的外泌体
图1:外泌体在多种疾病中的几种治疗应用
截至目前,全球约有7项使用外泌体治疗
的临床试验正在进行中(表1)。研究表明,外泌体治疗 COVID-19 的潜力可分为三大类。首先,使用不同来源的间充质干细胞分泌的外泌体颗粒代替细胞疗法。其次,最后将特定的 miRNA 和 mRNA 整合到外泌体中,使用外泌体作为载体来递送治疗 COVID-19 的药物。
表1:用于治疗 COVID-19 的基于外泌体的注册临床试验清单
3. 使用间充质干细胞分泌组
然而,现在很清楚 MSCs 通过旁分泌机制发挥作用。MSC-secretome 由细胞外囊泡和几种可溶性蛋白质、细胞因子、趋化因子和生长因子组成。这种分泌蛋白组可以与靶细胞相互作用并通过内源性干细胞激活、细胞凋亡抑制、调节炎症反应、纤维化减少和介导趋化作用来改变受体细胞的命运 。
多项研究表明,MSCs 分泌蛋白组的治疗效果如抗炎、再生、免疫调节促血管生成和抗蛋白酶特性, 与起源的 MSCs 相似。
因此,这种从 MSCs 中提取的条件培养基可以被认为是治疗肺部疾病的一种有前途的无细胞治疗工具。一项研究结果表明,静脉输注间充质干细胞会导致外周淋巴细胞增加、某些类型的 T 细胞过度激活以及 C 反应蛋白减少。
在临床前的 ARDS 中,MSCs 分泌蛋白组在体内和体外的疗效都很明显,例如静脉注射后分泌蛋白组分布在双肺,血流稳定性高。
值得注意的是,在治疗中使用外泌体比 MSCs 有更多的好处。外泌体比 MSC 更小、更简单,因此生产和储存更可行。此外,它们没有自我复制的能力,因此降低了内源性肿瘤形成的风险。此外,它们在静脉注射后表现出低免疫原性效应和低栓塞形成,因此它们比常规 MSCs 更安全,最终使用 MSCs secretome 的成本将远低于单克隆抗体疗法,这在大流行病治疗中非常重要。
意大利帕维亚大学的科学家Bari 及其同事首次建议可以将 MSC-secretome 配制成吸入雾化药物/EV。通过吸入施用 MSC-secretome 可以改善临床结果。从本质上讲,这种给药途径是一种无创方式,副作用较少,可以使较低的剂量具有与注射或口服治疗相同的效果。
根据现有证据,MSC-secretome 被制成用于静脉内或吸入使用的冻干粉,似乎是治疗 COVID-19 肺炎患者的合适候选药物。在这方面,最近在上进行了两项临床试验。一个研究小组 ( NCT04276987 ) 目前正在研究吸入来自同种异体脂肪间充质干细胞的外泌体用于治疗 COVID-19 肺炎和 ( NCT04313647 ),评估它们在看起来健康的志愿者中的安全性和耐受性。请参阅表1更多细节。
4. 将特定的 miRNA 和 mRNA 纳入外泌体
5. 用于药物输送的外泌体
总之,为了克服 COVID-19 的大流行,我们需要制定多方位战略以尽量减少其流行。在这种感染中,严重的细胞因子风暴是器官损伤的主要原因,MSCs不仅抑制细胞因子风暴,而且由于其强大的免疫调节能力,促进内源性再生机制。除了MSCs,其衍生物包括外泌体也具有作为一种治疗技术赢得了相当大的兴趣。基于外泌体的治疗是一种有吸引力的策略,可以实现 MSC 的治疗益处,同时不会给患者带来并发症和细胞困难。特别是,在临床前模型中可能使用外泌体来缓解 ARDS 是众所周知的。
(本文作者Leila Rezakhani等来自克尔曼沙赫医科大学,原文标题Mesenchymal stem cell (MSC)-derived exosomes as a cell-free therapy for patients Infected with COVID-19: Real opportunities and range of promises,2021年发表在Chem Phys Lipids )
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