​【危机事件】围麻醉期突发恶性高热

2023

一、围麻醉期突发恶性高热的发生情况及危害

围麻醉期恶性高热(malignant hyperth-ermia，MH)是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，是一种具有家族遗传性的亚临床肌肉病，是由挥发性麻醉药或去极化肌松药琥珀胆碱所触发的一种骨骼肌异常代谢状态。经典恶性高热表现患者突然出现肌肉痉挛、体温急剧升高、心动过速、氧耗增加、酸中毒及肌红蛋白尿等表现。恶性高热死亡率高达80%〜90%,即使应用特效药物丹曲林，恶性高热的死亡率仍有2%〜3%。恶性高热是目前所知的唯一可由常规麻醉用药引起的围麻醉期死亡的遗传性疾病。在中国大陆缺乏特异性治疗药物丹曲林的情况下,这一高危事件要引起广大麻醉医师的重视。

恶性高热发病凶险,死亡率极高，而且作为一种亚临床遗传病,在术前没有很多征兆可以预防。一旦发生,对患者和麻醉医师来说，危害都极大。

1.国内外大量的研究发现，恶性高热是骨骼肌细胞内Ca2+调节障碍导致肌细胞质内Ca2+浓度异常增高，由此引发的一系列功能障碍。当骨骼肌细胞内Ca2+,稳态失衡,细胞外钙向肌浆内扩散，肌质网Ca2+大量释放，使肌浆内Ca2+浓度增高，通过兴奋-收缩耦联机制，肌肉收缩活动增强、ATP迅速减少、产热急剧增加、体温迅速升高。同时磷酸化酶被激活，加剧糖原酵解，产生大量乳酸和CO2,骨骼肌的剧烈收缩使肌细胞溶解破坏，肌酸激酶和肌红蛋白大量产出，可导致肾衰竭。患者出现代谢性酸中毒、呼吸性酸中毒、高血钾、心律失常、血肌酸激酶增高、肌红蛋白尿，严重者出现弥散性血管内凝血、多器官功能衰竭。

恶性高热易感者未发作时，其具有正常骨骼肌神经肌肉接头功能，而且肌纤蛋白、肌钙蛋白和肌球蛋白等均处于正常水平，肌细胞质内Ca2+浓度正常。但因为其细胞纤维膜及肌质网膜发育缺陷，在某些药物及触发因素的作用下，肌细胞钙的内稳态失衡。氟烷可令肌浆网膜电位一定程度的去极化，使肌肉收缩，但未发现氟烷可对正常人的骨骼肌肌浆网造成此类作用。研究表明，去极化肌松药琥珀酰胆碱对恶性高热易感者及正常人均可发生去极化作用，但具体产生肌肉收缩作用的机制尚未阐明。

2.恶性高热发生于围麻醉期中的任何时间，并且发病后的24〜36小时，可能再次发作，早期表现为呼吸加快，心动过速，呼气末二氧化碳分压异常升高(PET>55mmHg),体温的快速升高(>39℃,每5分钟升高1℃)为特征表现，但多出现的较晚。其他表现有咬肌痉挛、肌强直、四肢抽搐、酸中毒、高钾血症、横纹肌溶解等。恶性高热易感者并不一定在每次麻醉时都会发生恶性高热，这可能与所用麻醉药物的剂量、麻醉方式、同期使用的镇痛药物、环境温度及紧张情况相关。

恶性高热发生时，体表温度以每分钟1〜2℃的速度上升。严重的高热发生时(体表温度超过44℃)易导致氧耗量增加、二氧化碳生成增多、弥散性血管内凝血及多器官功能障碍。难控性高代谢状态导致细胞缺氧，进行性恶化的代谢性酸中毒。如未得到处理，持续的肌细胞死亡和横纹肌溶解将引起危及生命的高钾血症，产生的肌红蛋白尿会导致急性肾衰竭。其他可危及生命的并发症包括弥散性血管内凝血、充血性心力衰竭、肠缺血、继发于严重肌肉肿胀的肢体筋膜间隙综合征及横纹肌溶解造成的肾衰竭。当体温超过41℃时，弥散性血管内凝血是常见的死亡原因。

儿童患者接受氟烷麻醉诱导和使用琥珀胆碱后发生咀嚼肌强直(MMR)的概率有l%。七氟烷诱导的恶性高热发生率和氟烷相近。而咀嚼肌强直伴有全身性强直的患者发生恶性高热的危险性更高。

二、围麻醉期突发恶性高热的原因分析

恶性高热的发病机制尚未明确，但大多数学者认为其与基因突变有关。恶性高热易感者(malignant hyperthermia susceptible,MHS)常伴发以下疾病或症状，如中央轴空病(central core disease,CCD)、肌营养不良、先天性骨关节畸形(先天性脊柱侧弯),以及肌肉痉挛、睑下垂、斜视、先天性唇腭裂、脐疝、腹股沟疝等。其中，28%〜65%的中央轴空病患者为恶性高热易感者。中央轴空病与恶性高热为等位基因疾病，共同的致病基因为兰尼碱受体1(ryanodine receptor 1,RYR1)基因。但有趣的是，某些RYR1基因突变仅可产生恶性高热，有些仅可产生中央轴空病，而有些可以同时表现为中央轴空病及恶性高热。

目前己发现有6个基因位点与恶性高热有关,即：19ql2〜ql312上RYR1基因、lq32上CACNA1S基因、7qlll23〜2111上编码L型钙离子通道2/亚单位基因、17qlll2〜q24上编码钠离子通道基因、5p及3ql311位点上的基因。但目前被明确的致病基因只有RYR1基因和CACNA1S基因。约50%恶性高热易感者是由RYR1基因突变所致，而其他部位的基因异常主要起调节作用。

RYR1突变导致恶性高热的发病机制尚不十分清楚。正常骨骼肌通过兴奋收缩耦联(excitation-contraction coupling)机制而发挥作用。基因突变导致了骨骼肌肌浆网上RYR1异常，RYR1的结构改变使得肌浆网上钙离子通道持续开放，钙离子持续、大量外流，远远超过细胞泵的摄取能力，从而导致肌肉持续收缩，最终肌肉僵直。

大量的体外、体内实验显示恶性高热的症状和体征与胞内Ca2+从骨骼肌肌浆网释放失调有关。胞内Ca2+的增多导致肌肉收缩活动增强、氧耗增加、二氧化碳生成增多、ATP含量急剧减少及体温升高。正常的Ca2+释放后回收机制受损，为了降低胞内Ca2+浓度，机体不得不消耗大量能量无效做功。目前对这一进程的确切机制尚无明确的解释，推测可能和ATP水平的下降导致细胞膜的完整性破坏、钾离子和肌酸激酶的释放有关。

另外，研究还显示，细胞膜上的钠离子通道结构改变与脂肪酸都可能参与恶性高热的发生。脂肪酸通过作用于骨骼肌细胞膜上钠离子通道，使得膜两侧电生理改变，间接导致骨骼肌细胞膜钙离子通道改变，从而参与恶性高热的发生。另外，脂肪酸还可明显降低高体温下氟烷诱导钙离子释放阈值。细胞膜结构中是否有其他新的离子通道参与其中，仍需进一步研究。

三、围麻醉期突发恶性高热的应对策略

美国恶性高热协会1999年修订的MH的紧急救治方案是：①立即停止相关麻醉药及琥珀胆碱，纯氧过度通气；②快速注射丹曲林2.5mg/kg,重复单次注射；③纠正代谢性酸中毒；④积极降低患者体温；⑤抗心律失常，不能用钙通道阻滞药；⑥监测ETCO2、血气、血钾、尿量等；⑦拮抗高钾血症：⑧保证尿量〉2ml/(kg· h)；⑨儿童意外的心搏骤停应首先考虑抗高血钾治疗；⑩测定肌酸激酶，每12小时1次，直至正常；⑪ICU监测36小时，以免复发。从上述恶性高热的紧急救治方案可以看出，早期使用丹曲林能有效阻断恶性高热的肌肉高代谢状态，明显降低死亡率，但改进监测设备提高恶性高热的早期诊断率同样可以降低恶性高热的死亡率。

目前治疗恶性高热最有效的药物是丹曲林。其治疗恶性高热的可能机制是通过抑制肌质网内钙离子释放，在骨骼肌兴奋-收缩耦联水平上发挥作用，使骨骼肌松弛。丹曲林不影响神经肌肉接头功能，也不影响骨骼肌纤维膜电活动。临床所用的丹曲林是冻干制剂，每瓶含有丹曲林20mg、甘露醇3g和一定量的氢氧化钠，pH9.5。使用时需用60ml蒸馅水溶解。该药不良反应包括肌无力、高血钾、消化道紊乱及血栓性静脉炎等，它与维拉帕米合用可产生显著的心肌抑制作用。该药在体内通过肝微粒体酶降解，代谢物经尿和胆汁排出，另有4%以原型从尿中排岀。其消除半衰期为6〜12小时。首次剂量为2.5mg/kg,每5分钟可追加1次，直至症状消失，最大剂量可达10〜20mg/kg。一般不超过40mg/kg。为防止复发可间隔10〜12小时给予2.5mg/kg。Harrison提出丹曲林应个体化给药，根据患者病情给予治疗。丹曲林的使用使国外恶性高热的死亡率己经降低至5%以下，但由于保存条件苛刻且价格昂贵，国内绝大多数医院都没有这种药物。

围麻醉期恶性高热的早期诊断非常重要，对广大的一线麻醉医师来说，恶性高热少见，一旦遇到，很难明确诊断。对于基层医院，PETCO2和体温监测都很难形成常规，这对于恶性高热的早期发现、早期诊断无形中增加了难度。因此，加强一线医师的相关知识积累，加强监测手段，对于提高恶性高热的诊断治疗水平尤为重要。疑似恶性高热的病例，可考虑按照以下方案进行处理。

我国大部分医院缺乏丹曲林的储备，此时的抢救方案可能略有调整:①立即停用可能诱发和加重病情的麻醉药，如停用琥珀胆碱和吸入麻醉药，并更换麻醉回路：②给予纯氧和过度通气；③立即监测体温，并釆用变温水床、静脉输注大量冷平衡液、大动脉处放置冰袋和全身乙醇擦浴等降温措施以控制体温；④保持循环的稳定：⑤维持酸碱平衡、水电解质平衡和保护重要脏器功能，如动态监测酸碱和电解质平衡情况，并及时予以纠正。在保护肾脏功能时特别重要的是碱化尿液，可输注5%碳酸氢钠，使剩余碱维持在5〜15,同时应反复使用呋塞米保持尿量，以防止大量释放的肌红蛋白堵塞肾小管出现急性肾衰竭；⑥持续床边血液净化治疗（CRRT）；⑦治疗心律失常。

四、围麻醉期突发恶性高热的思考

恶性高热一旦出现，发展迅速，并且诊断困难，国内大多数医院对于恶性高热的诊断仅仅只能以临床的诊断为主，金标准（咖啡因一氟烷骨骼肌离体收缩实验）尚未能进行，以及蓝尼定收缩试验。我国大部分医院的麻醉医师在遇到恶性高热时，会因技术和监测手段的缺少而诊断不够及时准确。恶性高热一旦诊断不及时，处理不当，体表温度>41℃时，死亡率极高可高达53%。

1. 恶性高热的诊断标准  ①静态氟烷试验：氟烷浓度逐渐递增（0.5%、1%和2%体积分数），以给药后肌肉张力增加全0.29g为阳性。②动态氟烷试验：把肌肉以稳定的速度4mm/min拉长1.5分钟，然后保持这个长度1分钟，再以同样的速率放开；这一周期后，给予0.5%氟烷3分钟后再开始一个周期;氟烷浓度逐渐递增至1%、2%、3%体积分数：以给药后肌肉张力增加全0.2g为阳性。③静态咖啡因积累试验：咖啡因浓度递增次序为0.5mmol/L、lmmol/L、1.5mmol/L、2mmol/L、3mmol/L、4mmol/L与32mmol/L,每一浓度咖啡因与标本接触3min；肌肉张力增加全0.2g为阳性。

蓝尼定收缩试验  蓝尼定（Ryano-dine）收缩试验也在恶性高热诊断方案中。蓝尼定是一种植物碱，其促进骨骼肌钙离子释放的蓝尼定受体激动药。该试验基本检测条件与CHCT相似。溶液中加入蓝尼定，使其浓度达到lμmol/L,记录肌肉开始收缩时间、收缩张力改变达0.2g和lg时的时间、达到最大收缩张力时的时间与幅度。文献显示蓝尼定收缩试验的敏感性为84.6%,特异性为90.4%,并指出了咖啡因-蓝尼定复合试验和氟烷-蓝尼定复合试验具有更高的敏感性（分别为85.3%和93.9%）和特异性（均为93.9%）。因此，到目前为止，该试验尚无特定的诊断标准，仍需多中心大样本研究。

麻醉期间典型的恶性高热发作突然，进程迅速，最早的临床体征为肌肉不自主运动（如咬肌痉挛）、快速性心律失常、严重缺氧、PETCO2浓度升高、体温急剧升高。75%的恶性高热患者可出现全身肌肉强直，在数小时内死于顽固性心律失常和循环衰竭。即使早期抢救成功，患者也往往死于严重的弥散性血管内凝血和继发肌红蛋白尿引起的肾衰竭。为预防麻醉期间的恶性高热可以做到以下几点：①术前仔细询问病史，特别注意有无肌肉病、麻醉后高热等个人及家族史。对高度可疑患者应化验检查肌酸激酶、乳酸脱氢酶等酶，有条件者应做CHCT以明确诊断。②麻醉时对可疑恶性高热患者，应尽量避免使用诱发恶性高热的药物（表44-1）,麻醉方法应选用局麻或神经阻滞。麻醉手术过程中应监测PETCO2及体温，特别是PETCO2监测对于早期诊断恶性高热具有重要价值。③对可疑恶性高热易感者，可以按照图44-1筛查流程进行术前筛查。

五、围麻醉期突发恶性高热的典型案例分享