admin 阿尔茨海默症患者类淋巴功能调节认知功能障碍
方法
(A)分析过程从弥散加权成像（DWI）开始，计算沿着血管周围间隙的弥散系数（ALPS），并计算18F-AV-45（主要用来评估Aβ沉积）PET和18F-APN1607（主要用来评估tau蛋白沉积）PET的局部SUVR。
(B)2例受试者的ALPS指数、18F-AV-45和18F-APN1607的SURV、和MMSE评分。
统计分析
研究结果
ALPS指数与Aβ病理、Tau病理、GMV比率和认知功能的关系
总GMV比率与CERAD-NAB总分显著相关（R2=0.61，p<0.01）。
ALPS指数与CERAD-NAB总分（R2=0.35，p<0.01）、MMSE评分（R2=0.33，p<0.01）和总GMV比率（R2=0.27，p< 0.01）呈显著正相关关系，与18F-AV-45 PET（R2=0.12，p=0.02）和18F-APN1607 PET（R2=0.27，p<0.01）的平均SUVR值呈显著负相关相关。除了海马旁区外，ALPS指数与两组PET中多个ROI的SUVR存在相关性。除前扣带回和感觉运动皮层外，ALPS指数与绝大多数ROI的GMV比值存在相关性。
(A)校正年龄、性别、受教育年限和APOE 4基因型后，ALPS指数与CERAD-NAB总分显著相关（R2 = 0.35，p〈0.01）。
(B)校正年龄、性别、受教育年限和APOE 4基因型后，ALPS指数与18F-AV-45 PET的平均SUVR显著相关（R2 = 0.12，p = 0.02）。
(C)校正年龄、性别、受教育年限和APOE 4基因型后，ALPS指数与18F-APN1607 PET的平均SUVR显著相关（R2 = 0.27，p<0.01）。
(D)18F-AV-45 PET的SUVR、18F-APN 1607 PET的SUVR、ALPS指数和楔前叶区GMV比率的拟合曲线。
与认知功能障碍相关的18F-AV-45 PET和18F-APN1607 PET的SUVR、局部GMV比率和ALPS指数的变化顺序
楔前叶区是AD最早受累的区域之一，因此选择楔前叶区域来研究Aβ和tau沉积、GMV比率和脑类淋巴系统的变化顺序。S型四参数Logistic曲线拟合模型显示来自18FAV-45 PET和18F-APN 1607 PET的平均SUVR均逐渐增加，然后达到平台期。ALPS指数的曲线与18FAV-45 PET和18F-APN 1607 PET的曲线相似，但出现较晚。GMV比率的拟合曲线随CERAD-NAB总分的下降呈相对线性的上升曲线。定量分析结果显示，18F-AV-45 PET中S形曲线拐点处的CERAD-NAB总评分较高（61.2），随后是18F-APN 1607 PET（60.9），ALPS指数（45.5）和GMV比率（38.6）。这表明ALPS指数的变化可能晚于Aβ和tau沉积的变化，但早于GMV比率的变化。
ALPS指数是Aβ和tau蛋白沉积、认知功能障碍和GMV比率之间的重要中介因子
楔前叶区淀粉样沉积的中介分析显示，校正多个协变量后，ALPS指数在18F-AV 45 PET的SUVR与CERAD-NAB总分之间具有显著的中介作用（Pm = 16.86%；总效应B = -27.66，p<0.001；直接效应B = 23.00，p<0.001；间接效应B = 4.66，95% CI = -9.81至-0.95）。楔前叶区tau蛋白沉积的中介分析显示，ALPS指数在18F-APN 1607 PET的局部SUVR与CERAD-NAB总分之间具有显著的中介效应（Pm = 11.37%；总效应B = -19.56，p<0.001；直接效应B =-17.34，p<0.001；间接效应B = -2.23，95%CI = -5.30至-0.12）。
ALPS指数在AD相关脑区内Aβ和tau沉积与认知功能障碍的关系中的中介效应分析见图3(B,C,D)。在除海马旁区外的大多数区域中，ALPS指数在Aβ病理与认知功能障碍之间起到中介效应，Pm占比约为16.34%-18.93%。在除枕叶外的大多数区域内，ALPS指数在tau蛋白沉积与认知功能障碍之间起到中介效应，Pm占比约为11.37%-24.98%。
在Aβ或tau沉积与GMV比率之间的ALPS指数的中介分析显示，所有脑区的总效应均显著，而ALPS指数仅在顶颞区有中介作用（Pm为13.71 ~ 17.86%，图3(E)）。
由于区域GMV比率与ALPS指数和CERAD-NAB总分显著相关（表2），因此除了原始协变量外，我们还进一步调整局部GMB比率，以研究18F-AV-45和18F-APN 1607 PET的SUVR与CERADNAB总分之间的ALPS指数的中介效应。
讨论
本研究探索了Aβ和tau蛋白沉积与认知功能障碍之间关系中的脑类淋巴系统功能的作用。我们使用18F-AV-45 PET和18F-APN1607 PET的局部SUVR来评估AD患者中Aβ和tau蛋白沉积的严重程度。我们使用ALPS指数作为脑类淋巴系统的生物标志物。研究结果表明，ALPS指数与Aβ和tau病理呈显著负相关，但与CERAD-NAB总分和GMV比率呈正相关。此外，中介分析显示，即使在校正多个协变量后，ALPS指数仍然显著介导了18F-AV-45 PET和18F-APN 1607 PET的局部SUVR与CERAD-NAB总分之间的关系。研究表明，在Aβ和tau蛋白沉积与认知功能障碍的关系中，ALPS指数是一个重要的中介因子。
脑类淋巴系统与AD生物标志物相关，是AD相关认知功能障碍的重要中介因子
既往研究表明，在AD患者、轻度认知障碍和认知功能正常的老年个体中，ALPS指数与认知功能显著相关。这与我们的结果一致，即在AD患者中，ALPS指数与CERAD-NAB总分显著正相关。此外，ALPS指数与Aβ和tau蛋白沉积呈显著负相关。脑淋巴系统有助于清除脑内代谢废物。动物研究表明，脑淋巴系统负责清除Aβ和tau蛋白。然而，缺乏相关的临床研究。我们的研究结果为支持脑内的Aβ和tau蛋白沉积与脑类淋巴功能的关系提供了证据支持。我们进一步研究了在Aβ和tau蛋白沉积与认知功能障碍的关系中脑类淋巴系统的中介作用。既往研究表明Aβ和tau相关PET成像 的SUVR与AD患者的认知功能相关。因此，在研究Aβ、tau蛋白和ALPS指数与认知功能障碍的变化顺序时，我们有理由将ALPS指数纳入中介分析。中介分析结果显示，ALPS指数介导了多个脑区内Aβ和tau蛋白沉积与认知功能障碍之间的关系。最近的一项研究表明在显著Aβ沉积之前，脑类淋巴系统功能已经受损。我们的结果表明，ALPS指数介导了与Aβ和tau相关病理所致的的认知功能障碍。
在调整灰质萎缩后ALPS指数仍然介导AD相关认知障碍
Jack等人假设了AD病理的动态变化模型，表明连续的Aβ和tau病理导致认知下降。此外，皮层灰质萎缩和Aβ和tau病理标记物是预测轻度认知障碍患者认知下降的独立危险因素。在当前研究中，我们发现，在校正前/后扣带回、楔前叶、额叶和感觉运动皮层的局部GMV比率后，ALPS指数仍然是AD相关认知功能障碍的重要中介因子。这一发现表明，在顶叶、颞叶和枕叶等区域的GMV对AD相关认知功能障碍有显著贡献。然而，在前/后扣带回皮质、楔前叶和额叶相关认知功能障碍中，脑类淋巴系统发挥了重要作用。这些区域主要负责注意力、记忆力和执行功能，而这些功能易受到睡眠剥夺的影响。我们的发现与慢波睡眠、Aβ清除、认知功能障碍和脑类淋巴系统之间的关系一致。最近，一些研究表明，增强脑类淋巴系统功能可降低AD模型小鼠的Aβ负荷，提高记忆力。因此，我们的研究提示或许可以使用ALPS指数作为替代指标来评估AD患者的治疗疗效。
局限性
首先，ALPS指数与人脑类淋巴系统功能的相关性尚未得到病理生理研究的验证。因此，我们应该谨慎地解释ALPS指数和脑类淋巴系统功能之间的关系。此外，不同成像方法之间的脑类淋巴系统功能指标很少直接比较。然而，张等人的研究表明ALPS指数与经鞘内注射钆造影剂评估的脑类淋巴系统功能具有显著相关性。第二，我们的研究是一项小样本的横断面研究。未来的研究应该更多关注ALPS指数与Aβ和Tau病理以及认知障碍之间的纵向变化。第三，我们没有测量睡眠参数、心血管危险因素或药物对脑淋巴系统的影响，这可能与对受试者的脑类淋巴系统功能产生一定影响。最后，ALPS指数是代表全脑的类淋巴系统功能的生物标志物，而不是局部测量。在AD的早期阶段，Aβ和tau蛋白沉积是相对局灶性，这可能导致ALPS指数在检测早期AD中不太敏感。因此，在AD患者中，ALPS指数的变化发生在Aβ和tau蛋白沉积之后。这可能是一种技术限制，使得在我们的序贯分析中，通过ALPS指数测量的脑类淋巴系统功能不如通过PET测量的Aβ和tau病理敏感。尽管如此，多项研究表明ALPS指数是一种可靠的评估脑类淋巴系统功能的方法。目前，已经提出了多种方法来评估人脑的类淋巴系统功能，这些方法可能可以准确评估局部的脑类淋巴系统功能。
结论
ALPS指数是Aβ和tau蛋白沉积相关认知功能障碍的重要中介因子，提示AD的发病机制可能与脑淋巴系统功能障碍有关。我们的研究进一步扩展了ALPS指数在神经退行性疾病研究领域的临床应用。
0条评论