常春藤酮酸的全合成

    1974年，Agarwal和Rastogi在红荚蒾中发现了常春藤酮酸^[1]，这一骨架也衍生出多种糖苷，如β-D-glucopyranosyl ester 和 nipponoside A。

    常春藤酮酸是一种具有齐墩果烷母核的五环三萜，理论上讲，常春藤酮酸可以通过常春藤甙元在C-3位点的氧化来实现。在1925年，Jacobs首先报道了常春藤酮酸在C-23甲氧基取代的甲酯^[2]。

    使用合成中间体8b还可以衍生出多种齐墩果烷骨架的衍生物，包括多种羟基酮和更高度氧化的产物。中间体8b中的五元环内酯是基于保护基策略，为了避免双键在氧化环境的副反应。

    以齐墩果酸为原料，在当量的NBS作用下发生阳离子型的卤化内酯化（环化），使用TCCA

(三氯异氰尿酸)氧化羟基形成酮，在大量吡啶存在下与羟胺缩合，得到E-肟，肟的立体选择性取决于空间位阻。第一步的总收率为99%。

    乙酸酐与肟作用形成肟酯，接着进行环钯化反应，即对四面体C-H进行活化，超价碘作为助氧化剂，因而只需要催化量的钯。第二步的收率为48%，主要损失在C-H键活化步骤。

    碳酸钾和硫酸铜分两步脱去乙酰基保护基和肟保护基^[3]，最后使用大过量的锌进行逆卤化内酯化^[4],两步产率分别为55%和95%；主要损失在于产物8b发生retro- Aldol反应。

    该合成的亮点在于C-H键活化，传统的环钯化使用的是当量的钯Ⅳ，而Sanford课题组开发了使用催化量Pd催化剂的C-H活化方法^[5]。

    除了采用乙酸钯/超价碘氧化剂，将助氧化剂改为臭氧-乙酸锰^[6]也能得到与超价碘类似的立体选择性，但是产率相当低。而Schönecker氧化作为钯的替代方法^[7]，使用铜氧化剂，也没有得到很好的结果。

参考文献

[1] S. K. Agarwal, R. P. Rastogi, Phytochemistry 1974, 13, 666–668.

[2]  W. A. Jacobs, J. Biol. Chem. 1925, 63, 631–640.

[3] D. H. R. Barton, P. de Mayo, J. Chem. Soc. (Resumed) 1954, 887.

[4] R. G. Soengas, H. Rodríguez-Solla, A. Díaz-Pardo, R. Acúrcio, C. Concellón, V. del Amo, A. M. S. Silva, Eur. J. Org. Chem. 2015, 2524–2530.

[5] L. V. Desai, K. L. Hull, M. S. Sanford, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9542–9543.

[6]  B. V. S. Reddy, L. R. Reddy, E. J. Corey, Org. Lett. 2006, 8, 3391– 3394.

[7]  Y. Y. See, A. T. Herrmann, Y. Aihara, P. S. Baran, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 13776–13779.

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