admin 百科大全 2022-12-23 10:14:59

深度盘点FDA批准用于癌症治疗的抗体偶联药物（ADC）

引言

保罗·埃利希（Paul Ehrlich）对消除疾病（无论是微生物还是恶性细胞）的靶向策略的愿景在过去一个世纪中推动了此研究，特别是创造了靶向癌症治疗的革命。1913年，人们推测，所谓的“魔术子弹”药物可以通过使用毒素和靶向剂来选择性破坏肿瘤细胞。80多年后，Ehrlich基本实现了这一愿景，在1940年代化疗药物的成功开发和1970年代的单克隆抗体（mAbs）的支持下，1983年，第一个成功的抗体-药物偶联物（ADC）人体临床试验开始。在八名晚期转移性癌患者中研究了给药安全性和偶联物在放射性标记后定位的能力。虽然这种方法的可行性得到了证明，但发现了几个安全性问题，其中最重要的就是聚合问题。

ADC目前是肿瘤学中发展最快的药物类别之一，因为它们结合了单克隆抗体和小分子药物的最佳特征，创造了一个高度特异性和细胞毒性的整体部分，这种治疗被认为是癌症治疗的“生物导弹”。如图1所示，ADC由三个关键元素组成：选择性地与肿瘤细胞表面抗原结合的单克隆抗体，细胞毒性药物有效载荷以及可切割或不可切割的连接物。这些组件中的每一个都可以使ADC之间产生很大差异，从而导致整体结构的巨大多样性，并导致ADC的药理学和临床特性的差异。ADC旨在选择性地将有毒有效载荷递送到表达靶抗原的细胞。因此，可以利用在肿瘤和非恶性细胞中优先表达的靶抗原来制定更大的治疗窗口，并减少与传统化疗药物全身作用相关的脱靶效应的现象。

图 1.抗体偶联药物（ADC）的结构和各组分的功能

许多ADC已经显示出对难治性癌症优异的活性，因而被批准用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤适应症。如图2和表1所示，FDA已批准的ADC。其中，七项还获得了欧洲药品管理局（EMA）的批准。

具体为：Adcetris® (25 October 2012), Kadcyla® (15 November 2013), Besponsa® (28 June
2017), Mylotarg® (19 April 2018), Polivy® (16 January 2020), Blenrep® (25 August 2020),
and Enhertu® (18 January 2021)。

最近ADC批准量增加明显，其中Polivy（polatuzumab vedotin-piiq），Padcev（enfortumab vedotin-ejfv），Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki），Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy），Blenrep（belantamab mafodotin-blmf），Zynlonta（loncastuximab tesirine-lpyl）和Tivdak（tisotumab vedotin-tftv）自2019年以来都获得了FDA的批准。

图 2.（A）FDA批准的抗体偶联药物（ADC）的结构。抗体以蓝色显示，接头和有效载荷的化学结构分别为红色和绿色。剪刀表示切割位点。同时标注了每个ADC的药物与抗体比率。

（B）近似有效载荷效力范围的比较。

表1.目前FDA已批上市的ADC

共15款ADC，有两款TDM-1生物类似药物，本文不再细谈。剩下的13款，6款用于治疗血液肿瘤（靶点：BCMA、CD30、CD33、CD22、CD19、CD79b），7款用于治疗实体瘤(EGFR、HER-2、Nectin-4、TROP-2、TF)。

另外还有两款：

本文将尽可能提供FDA批准的每个ADC的简要和最新概述。如图3所示，我们从ADC的一般作用机制展开。最后，我们对ADC领域的发展方向进行了思考。

图 3.抗体偶联物药（ADC）的一般作用机制

ADC的作用机制

ADC的一般作用机制如图3所示。将ADC引入血浆循环（步骤1）后，识别肿瘤细胞表面的特定抗原，形成抗原-ADC结合的复合物（步骤2）。然后整个复合物被内化，这个过程主要通过受体介导的内吞作用（步骤3）。在早期内体内部，一些ADC结合Fc受体（FcRns）并经历细胞外再循环过程（步骤4a）。在内体成熟为晚期内体后，于腔内pH值低的环境下药物从可切割连接物中释放（步骤4b）。内体与溶酶体融合（步骤5），其中ADC和/或其组分暴露于蛋白水解酶（例如，组织蛋白酶B），同时随着酸性环境增加，进一步促进有效载荷释放（步骤6）。然后，游离药物通过特定作用模式使细胞破坏。大多数ADC有效载荷通过损伤DNA或微管破坏引起细胞凋亡（步骤7）。此外，一些有效载荷（那些足够疏水以穿过细胞膜并最初通过可切割连接物拴在抗体上的有效载荷）会产生旁观者效应。游离药物从靶肿瘤细胞输出，穿过细胞膜杀死邻近的肿瘤细胞，包括那些可能不在其细胞表面表达相关抗原或直接从循环系统难以获得的肿瘤细胞（步骤8）。

详细阐述FDA批准的ADC 药物

Mylotarg

来自惠氏/辉瑞的Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）是全球第一个进入市场的ADC。它由重组人源化抗CD33 mAb（IgG4κ抗体hP67.6）组成，通过pH敏感的腙连接物共价连接到卡奇霉素衍生的有效载荷（N-acetyl-γ-calicheamicin1,2-dimethyl hydrazine dichloride ），如图4所示。

图 4.Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）的结构

Mylotarg于2000年获得复发性CD33+急性髓系白血病（AML）的加速批准，但后续的临床试验未能继续彰显这款新药的疗效，安全性（致命性肝损伤）上也引起了一些担忧，因此辉瑞公司曾主动将它撤下市场。在调整了剂量，并补充了更多数据后，这款创新药物的收益-风险比终于获得认可，2017年，重新上市，并引入了不同的患者群体。通过剂量调整，降低了最大血浆浓度，从而改善了作为单药或联合方案给药时的安全性和反应率。

Mylotarg的抗肿瘤活性来自半合成有效载荷，即通过微生物发酵然后合成修饰产生的卡利沙霉素衍生物（N-乙酰基-γ-calicheamicin 1，2-二甲基肼二氯化物）。有效载荷由四个糖苷单元，一个完全取代的碘苯甲酸酯部分和一个aglycon组成。高反应性的己烯-3-烯-1，5-二炔亚基可以很容易地通过伯格曼环化反应触发芳构化，从而产生苯-1，4-二氮基。这种芳构化过程提供了一个二氮基，可以从DNA骨架中提取两个氢原子，导致无法修复的双链（ds）DNA断裂，随后是细胞周期停滞和凋亡细胞死亡，见图5。

图 5.N-乙酰基-γ-卡茶霉素双链（ds）DNA裂解的机理

成功构建ADC的一个关键特性是连接子-有效载荷与单克隆抗体的共轭偶联。在Mylotarg中，双官能团4-（4-乙酰基苯氧基）丁酸部分通过酰胺键附着在mAb表面暴露的赖氨酸残基上，并且连接子与有效载荷形成酰基腙连接。Mylotarg被认为是第一代ADC，因为它利用N-羟基琥珀酰亚胺化学将卡奇霉素偶联到抗体上表面暴露的赖氨酸残基上，从而产生具有不同药物抗体比（DARs）的异质性混合物。每个单克隆抗体的卡奇霉素衍生物的偶联数量范围为0至6，每个抗体的平均药物负荷为2至3个卡奇霉素。

酸裂腙接头被设计为在循环过程中性pH条件下保持稳定，然而，在CD33 +靶细胞内溶酶体（pH〜4.5-5.0）的酸性环境中很容易水解。二甲基二硫醚部分保留了卡奇霉素的天然二硫化物触发机制，而甲基取代基产生的空间位阻可保护二硫化物在循环过程中不被还原。

与所有人源化抗体一样，互补性确定区（CDR）移植用于Mylotarg中采用人源化的抗CD33小鼠抗体，hP67.6，由此产生的抗体是一种基因工程IgG4κ抗体，含有来自小鼠抗体的序列，但与人类自然产生的抗体变异具有更高的相似性。虽然IgG4抗体同种型在所有同种型中具有最长的循环半衰期，但它最不可能参与免疫介导的机制，例如补体固定和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。尽管抗体效应器功能（如ADCC、补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP））具有增强抗肿瘤活性的潜力，但Fcγ受体的参与也可导致脱靶和剂量限制性毒性增加。因此，一些下一代ADC利用抗体工程来增强或损害免疫效应器功能。

第一代ADC的缺陷和局限性为ADC接下来的研究提供了几个关键经验及教训。

Adcetris

来自Seagen（前身为Seattle Genetics）的Adcetris（brentuximab vedotin）,CD30特异性mAb偶联MMAE，于2011年获得FDA批准，成为第二个进入肿瘤学市场的ADC，见图6。在美国、欧洲和日本，该药物已被批准用于霍奇金淋巴瘤（HL）和全身性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。

图 6.Adcetris（brentuximab vedotin）的结构

Adcetris的抗癌活性是由MMAE与微管蛋白结合引起的。这会破坏细胞内的微管网络，随后诱导细胞周期停滞和凋亡细胞死亡。此外，可能是由于IgG1抗体同种型，体外数据为ADCP抗肿瘤活性提供了证据。从第一代ADC中了解到，注射ADC~0.1%剂量到达靶肿瘤部位，因此需要增加细胞毒性药物和/或DAR的效力以提高治疗活性。Adcetris通过采用更具细胞毒性的有效载荷MMAE（一种微管蛋白靶向剂）解决了这两个要求，该药属于auristatin药物有效载荷家族（低纳摩尔至亚纳米摩尔范围内的细胞毒性）。参见图2B，了解近似细胞毒性范围的比较（基于给予50%最大抑制浓度，IC50）用于 FDA 批准的 ADC 中使用的有效载荷。此外，与DAR为2至3的Mylotarg相比，Adcetris在每个抗体分子上附着了大约四个MMAE分子。

第二代ADC（Adcetris）通过使用蛋白酶可切割的“mc-vc-PABC-MMAE”连接剂-药物组合解决了Mylotarg中酸裂解腙连接物导致药物过早释放的缺陷。该连接子构建体利用硫醇反应性马来酰亚胺基（mc）间隔物、缬氨酸-瓜氨酸（vc）二肽和自降解对氨基苄氧羰基（PABC）间隔物。mc间隔用于与mAb的半胱氨酸残基偶联，PABC间隔允许连接器附着在MMAE的仲胺上。由于有效载荷的空间位阻体积，PABC间隔还有助于酶的进入，允许组织蛋白酶B识别vc基团。组织蛋白酶B是一种半胱氨酸蛋白酶，几乎只存在于健康哺乳动物的溶酶体区室中，在多种癌症类型中过度表达。它负责切割瓜氨酸 - PABC酰胺键。在蛋白水解裂解后，PABC取代的MMAE形成不稳定的中间体，其自发地经历1，6-消除，并失去对氨基醌甲胺和二氧化碳以释放游离药物，见图6。

与使用IgG4抗体的Mylotarg相比，Adcetris中使用的IgG亚类是IgG1。这是ADC最常见的亚类，虽然它们的血清半衰期与IgG4相似，但它们具有更高的补体固定和FcγR结合效率。

虽然Mylotarg利用mAb上的赖氨酸残基进行连接子 - 有效载荷偶联，但Adcetris采用基于半胱氨酸的共轭。由于可用的半胱氨酸偶联位点数量有限（4个链间和12个链内二硫化物，见图7，而不是IgG1的80-100个赖氨酸胺）和硫醇的不同反应性，这种方法可以提高ADC物种的均匀性和更可控的药物负荷。半胱氨酸偶联依赖于四个链间二硫化物的部分或全部还原，以产生平均数量（例如2，4，6，8个）药物负荷，同时保持链内二硫键完整。链间二硫醚通常对结构稳定性并不重要，并且具有更高的溶剂可达性，使其成为理想的目标。通常在偶联前使用TCEP、DTT或2-MEA等试剂进行还原。一旦生成游离硫醇，它们就可以与具有合适亲电基团的连接子-有效载荷配合物反应，见图7。马来酰亚胺化学一直是与半胱氨酸结合的主要手段，所有含奥立司他汀的ADC都利用马来酰亚胺（mc）与抗体链接。

图 7.示意图显示IgG1抗体链间二硫键的部分还原，以产生两个亲核游离硫醇基团，这些基团可以与亲电连接物有效载荷反应，例如马来酰亚胺（DAR = 2）。

尽管与赖氨酸偶联相比有所改善，但该方法仍可产生ADC物种的异质性，这可能会对药代动力学、耐受性和疗效等参数产生负面影响。因此，需开发特定位点的共轭方法，其中THIOMAB技术最知名。基因泰克的THIOMAB抗体平台使用位点导向诱变将半胱氨酸残基掺入抗体中，在轻链和重链上的位置提供反应性硫醇基团，而不会干扰免疫球蛋白折叠和组装，或改变抗原结合。尽管与异质性ADC相比，均质ADC已反复表现出整体优异的药理学特征，但用于位点特异性偶联的工程抗体尚未在任何FDA批准的ADC中采用。

Kadcyla

2013年，由基因泰克/罗氏开发和销售的Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine）成为第一个被批准用于治疗实体瘤的ADC，彻底改变了ADC领域。对于既往接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉烷治疗的患者，该药物可作为HER2+早期乳腺癌的辅助（术后）治疗，单独或联合治疗。

这一批准标志着ADC开发方面的一个里程碑式的成就，因为使用这种疗法有效治疗实体瘤之前是一个巨大的挑战。首先，在Kadcyla之前，由于肿瘤微环境中存在许多生物屏障（例如，血管形成不良，通过致密基质扩散，克服肿瘤间质液压力），因此用ADCs治疗实体瘤不佳，其限制了药物渗透。其次，与血液系统恶性肿瘤不同，谱系特异性抗原表达的概念不适用于实体瘤，对于实体瘤，表达的抗原主要是“肿瘤相关”而不是“肿瘤特异性”。这意味着肿瘤靶向/非靶向毒性的增加，从而减少了肿瘤内药物传递。Kadcyla包括人源化抗HER2 IgG1抗体曲妥珠单抗，与抗有丝分裂剂DM1相连，见图8A 。DM1是一种有效的戊二醇衍生物，属于马丹松类天然产物家族。虽然戊二醇由于缺乏反应性官能团而难以偶联，但DM1含有硫代丙酰基而不是天然N-乙酰基，见图8B，允许通过不可还原的硫醚连接物马来酰亚胺基环己烷-1-羧酸酯（MCC）实现赖氨酸抗体偶联。

图 8.（A）Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine）的结构。（B）戊烷碱和DM1的化学结构。DM1的硫丙酰基允许与马来酰亚胺甲基环己烷-1-羧酸盐（MCC）基团共轭。

与前面提到的两个FDA批准的ADC相比，Kadcyla由不可切割的硫醚连接物组成。不可切割的连接子往往比可切割的对应物更稳定，但它们依赖于整个抗体连接子构建体的溶酶体降解来释放有效载荷。这通常会导致有效载荷上带电氨基酸的保留，这可能会影响其作用或细胞通透性。在人血浆中，已在低水平下检测到Kadcyla分解代谢物，MCC-DM1，赖氨酸结合的肌肽（Lys-MCC-DM1）和DM1。Kadcyla的细胞毒性作用是由含DM1的分解代谢物（主要是Lys-MCC-DM1）与微管蛋白结合引起的，微管蛋白破坏微管网络，在亚纳米摩尔浓度下诱导细胞周期停滞和凋亡细胞死亡。此外，体外研究表明，Kadcyla介导ADCC。

毫无疑问，Kadcyla在2013年获得批准对瑞士制药商罗氏来说是一个巨大的胜利。2019年，年销售额超过10亿美元，使Kadcyla成为第一个获得重磅炸弹地位的ADC。

Besponsa

Besponsa（inotuzmab ozogamicin（辉瑞/惠氏））于2017年获得FDA批准，针对CD22+B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。它基于类似于Mylotarg的ADC平台（图9）。第一个区别在于单克隆抗体，因此是抗原靶标和癌症适应症。Besponsa 中使用的重组人源化单克隆 IgG4 抗体（G544）对所有成熟 B-ALL 患者在 B 细胞上表达的 CD22 具有选择性，前体 B-ALL 患者>90%。此外，临床前研究表明，Besponsa可以耐受更高的~6DAR，而且不会有明显的聚集。

图 9.Besponsa（inotuzumab ozogamicin）的结构

Polivy and Padcev

强调了抗原选择以及单克隆抗体对靶向药物输送的重要性，Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）和Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）都具有与Adcetris相同的mc-vc-PABC-MMAE连接子-药物构建体。这两个ADC均于2019年获得FDA批准。

图 10.Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）和Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）的结构

Polivy是由基因泰克/罗氏公司开发的抗CD79b ADC，采用Seagen开发的专有技术。该药物与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合用于治疗既往至少接受过2次治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），这是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤。该药物加速批准。Polivy的DAR约为3.5个MMAE分子附着在每个抗体上。

Padcev由Astellas Pharma Inc 和Seagen生产和销售，是一种Nectin4导向的ADC。它于2019年首次获得加速批准，用于治疗先前接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，以及含铂的治疗。2021年，该适应症获得常规批准，Padcev被加速批准用于不符合含顺铂化疗条件且之前接受过一线或多线治疗的患者。Padcev由哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞产生的完全人源化的抗Nectin4 IgG1κ mAb（AGS-22C3）组成，其DAR约为3.8。

Enhertu

由Daichi Sankyo/阿斯利康开发的Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）于2019年12月获得FDA加速批准，用于治疗先前接受过两种或两种以上抗HER2+治疗方案的不可切除或转移性HER2+乳腺癌成年患者。此外，在2020年，FDA授予该ADC突破性疗法称号，用于治疗铂类治疗后的转移性HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，并优先审查HER2 +转移性胃癌或胃食管交界处腺癌的治疗。为了展示Enhertu的持续前景，2021年，该ADC在美国被批准用于局部晚期或转移性HER2 +胃或胃食管连接处腺癌成年患者的第二次肿瘤学适应症治疗，这些患者之前已接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案。

该ADC由抗HER2抗体、蛋白酶可切割的四肽基连接物和DXd作为药物有效载荷组成，见图11。DXd是一种新型的exatecan衍生物，采用Daiichi Sankyo的专有ADC技术设计。它属于喜树碱类药物有效载荷，其通过抑制拓扑异构酶I（TOP1）引起其细胞毒性作用。TOP1在高等真核生物中是必不可少的，因为它负责放松转录，复制和染色质重塑产生的DNA超螺旋。因此，抑制这种酶会导致DNA损伤和凋亡细胞死亡，导致HER2+肿瘤细胞的破坏。

图 11.Enhertu的结构（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）

除了强大的弹头外，Enhertu与先前批准的抗HER2 ADCKadcyla有所不同。首先，Enhertu的DAR更加均匀，约为Kadcyla的两倍（8 vs. 3-4），从而导致靶肿瘤细胞内的药物浓度增加。其次，药物和抗体通过一种新型的组织蛋白酶可切割肽连接物连接。接头通过马来酰亚胺基连接到抗体的半胱氨酸残基，并且由氨基酸序列甘氨酸 - 甘氨酸 - 苯丙氨酸 - 甘氨酸组成的四肽部分通过酰胺键附着在专有的有效载荷上。该有效载荷的疏水性提高了细胞膜通透性，从而最大限度地提高了ADC的旁观者杀伤作用，并认为其对HER2阴性细胞有效。

在Enhertu取得初步成功之后，Daiichi Sankyo和阿斯利康签署了一项价值60亿美元的协议，以开发和商业化基于相同技术的其他ADC。根据协议条款，Daiichi Sankyo将从阿斯利康获得10亿美元的分阶段付款，这家日本公司还将有资格获得高达10亿美元的监管里程碑和40亿美元的销售相关里程碑。该协议是第一三共和阿斯利康之间的第二次合作，反映了阿斯利康将ADC作为一个类别进行投资的持续战略。

Trodelvy

2020年10月，吉利德科学公司斥资210亿美元收购了Immunomedics及其最近批准的ADC Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）。2020年4月，Trodelvy获得FDA加速批准用于治疗既往至少接受过两种转移性疾病治疗的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。为了证明其商业上的成功，Trodelvy在上市前两个月的销售额为2000万美元，并在2020年第四季度和全年（包括吉利德完成收购Immunomedics之前的时期）分别为6400万美元和1.37亿美元。2021年Trodelvy被加速批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的第二适应症治疗，此前含铂化疗和PD-1或PD-L1抑制剂。

Trodelvy由一种完全人源化的hRS7 IgG1κ抗体组成，该抗体靶向与SN-38偶联的TROP2与SN-38偶联，通过称为CL2A的酸敏可水解连接物，见图12。

图 12.Trodelvy的结构（sacituzumab govitecan-hziy）

该ADC是具有高DAR的ADC的另一个例子，每个抗体由大约7.6个SN-38分子组成，这不会影响其结合和药代动力学。中度毒性拓扑异构酶 1 抑制剂（SN-38 IC50在低微摩尔范围对几种癌症类型）允许这种情况。在Goldenberg及其同事的一项研究中，发现该ADC针对人类癌症异种移植物的SN-38比伊立替康高出136倍。此外，由于Trodelvy以最活跃的非葡萄糖醛酸化形式提供SN-38，这可以解释毒性特征的改善，如严重腹泻的频率低于伊立替康所。聚乙二醇化和在连接子系统中掺入赖氨酸残基被认为可以减少ADC聚集。

Blenrep

葛兰素史克的ADC，Blenrep（belantamab mafodotin-blmf），是第一个批准的抗BCMA（B细胞成熟抗原）疗法。2020年8月，它获得了FDA的加速批准，用于治疗先前接受过至少4种治疗的复发性或难治性多发性骨髓瘤成年患者，包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。Blenrep由一种腐生化的人源化IgG1 mAb组成，通过不可切割的马来酰亚胺酰丙酰基连接物与微管蛋白抑制剂单甲基奥里司他汀F（MMAF）偶联，见图13。除MMAF诱导的细胞凋亡外，肿瘤细胞通过ADCC和ADCP效应器功能裂解引起继发性抗肿瘤活性。除Kadcyla外，目前这是FDA批准的唯一一款具有不可切割连接子的ADC。药物连接剂技术由Seagen授权，Fc工程化的afucosylated mAb是使用BioWa许可的Potelligent技术生产。Potelligent技术平台使用FUT8敲除中国仓鼠卵巢细胞来消除抗体中Fc区域的岩藻糖。众所周知，当抗体减少其糖链中岩藻糖的量时，其对FcγRIIIa的亲和力增加，因此与高度岩灰化常规抗体相比，其ADCC活性更高。迄今为止，Blenrep是唯一一家获得FDA批准的具有Fucosylated Fc工程抗体的ADC。

图 13.Blenrep（belantamab mafodotin-blmf）的结构

Blenrep由抗有丝分裂的奥里司他汀有效载荷MMAF组成，MMAF不同于在其C端带有苯丙氨酸部分的MMAE，而不是去甲麻黄碱。虽然MMAF也通过抑制微管蛋白聚合来防止细胞分裂，但这种取代导致抗肿瘤活性减弱，其中MMAF具有IC50值在100–250 nM范围内，比MMAE高100倍以上。虽然由带电的苯丙氨酸残基产生的MMAF的低细胞通透性限制了其毒性，但如果游离药物过早地从ADC释放，MMAF介导的杀伤仅限于靶细胞，因此不会引起旁观者杀伤。因此，MMAF ADC需要靶抗原的高肿瘤表达才能有效，但在体外靶向内化抗原时比vc-MMAE ADC更有效。

Zynlonta

由ADC Therapeutics开发的Zynlonta（loncastuximab tesirine-lpyl）是一种CD19靶向ADC，适用于经过两线或多线全身治疗后的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），未另行指定的低级别淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤。它于2021年4月获得FDA的医疗用途加速批准。

Zynlonta由人源化IgG1κ mAb与SG3199偶联组成，SG3199是一种细胞毒性吡咯苯二氮卓类（PBD）二聚体烷化剂，通过蛋白酶可切割的缬氨酸 - 丙氨酸连接物，见图14 。SG3199对各种癌细胞类型表现出皮摩尔范围内的细胞毒性，这意味着Zynlonta拥有迄今为止在上市ADC中使用的最多细胞毒性有效载荷。PBD二聚体是极其有效的化合物，通过选择性地烷化DNA的微小凹槽来发挥其细胞毒性作用，从而形成加合物以抑制核酸合成。在插入细小凹槽后，通过鸟嘌呤N2在PBD上亲电C11位置的亲核攻击形成阴极键，见图15。在开发Zynlonta时，ADC治疗药物使用PBD的N10位置通过氨基甲酸酯部分连接连接子。图6所示的PABC取代的MMAE，PABC取代的SG3199经历自发的1，6-消除以释放活性药物，见图14。由于该有效载荷的亚皮摩尔效力和亲脂性，这增加了药物过早释放或ADC聚集情况下的毒性风险，因此平均有2.3个分子的接头有效载荷附着在每个mAb上，并采用了聚乙二醇化间隔物。

图 14.Zynlonta（loncastuximab tesirine-lpyl）的结构

图 15.示意图显示了PBD二聚体SG3199与DNA小凹槽的结合

Tivdak

2021年9月下旬，FDA加速批准了Tivdak（tisotumab vedotin-tftv）。Tivdak由Seagen和Genmab共同开发，是第一个也是唯一一个被批准用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌成年患者的ADC。这是FDA批准Seagen的第三个ADC，进一步巩固了他们作为ADC技术行业领导者的主导地位。Tivdak是一种组织因子（TF）导向的ADC，由人抗TF IgG1κ抗体通过与Adcetris，Polivy和Padcev中相同的蛋白酶可切割mc-vc-PABC连接子构建与MMAE偶联组成，见图16。Tivdak平均每单克隆抗体携带四个MMAE分子。此外，体外研究表明，该ADC还介导ADCP和ADCC效应器功能，从而提供多种模式抗肿瘤活性。

图 16.Tivdak的结构（tisotumab vedotin-tftv）

Akalux

Akalux（cetuximab saratolacan），2020年9月，Akalux(ASP-1929)在日本获批，是全球首次获批的头颈癌肿瘤光免疫治疗药物。RM-1929与ASP-1929相似。Akalux是由西妥昔单抗（cetuximab）与IRDye700DX构成的抗体偶联药物（ADC），可靶向表皮生长因子受体（EGFR）。Akalux包含攻击癌细胞的抗体和能对光产生反应的化学物质，通过输液给患者用药，在药物和癌细胞结合后，再向患者照射近红外光，激活药物中的抗体从而达到破坏癌细胞的目的。这样的治疗方法叫做光免疫疗法。光免疫疗法的独特之处在于，利用抗体介导的靶向递送实现高度肿瘤特异性，同时利用激光激活生物物理机制精确地诱导癌细胞的快速死亡，且避免伤害周围正常组织。此次对Akalux的批准主要基于海外及日本针对不能通过手术、放疗或铂类化疗治疗的复发性头颈癌患者的Ⅱa期临床试验（39例）和日本国内Ⅰ期临床试验（3例）的结果。Ⅱa期临床试验的结果显示有效率为43.3％（完全缓解13.3％，部分缓解30.0％）。在日本国内Ⅰ期临床试验中，有效率为66.7％。基于以上数据，Akalux获得了FDA颁发的快速通道资格，同时，2019年4月Akalux获得日本厚生劳动省SAKIGAKE认定，可获得优先咨询服务和监管授权审查。2020年3月，Akalux申请实施有条件提前审批制度；2020年9月，Akalux首次在日本获批。

图 17.Akalux（cetuximab saratolacan）的结构

图 18.光免疫疗法的机制

图 19.Akalux作用机制

Disitamab vedotin

爱地希（disitamab vedotin，RC48），是荣昌生物开发的一款靶向HER2的抗体药物偶联物，它的分子结构包括一个新型人源化HER2抗体，其连接子在肿瘤细胞具有可裂解性，其小分子细胞毒药物具有高毒性及旁杀伤效应。2021年6 月 9 日，ADC 新药「注射用纬迪西妥单抗」（代号：RC48，商品名：爱地希）正式获国家药监局附条件批准，该药品为我国自主研发的创新抗体偶联药物(ADC)，适用于至少接受过 2 种系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。该药能以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点，精准识别癌细胞、穿透细胞膜，进而利用小分子细胞毒药物将其杀死。荣昌生物正在开发维迪西妥单抗用于治疗目前尚缺乏治疗手段的常见HER2表达适应症，包括：乳腺癌以外的HER2表达（IHC 1+或以上）癌症适应症，例如胃癌和尿路上皮癌；以及HER2低表达的癌症（IHC 2+/FISH-或IHC1+）适应症，例如HER2低表达的乳腺癌。

据悉，维迪西妥单抗在中国提交的胃癌上市申请是基于一项2期注册性临床试验数据。在该研究中，维迪西妥单抗表现出优异的抗肿瘤活性和良好耐受性。研究数据显示：截至2020年6月22日，对于127名曾接受过二线化疗治疗的HER2过表达（IHC 2+或IHC 3+）胃癌或胃食管结合部腺癌患者，维迪西妥单抗的客观缓解率(ORR)为24.4%（经独立评审委员会评估确认），无进展生存期(PFS)中位数为4.1个月，总生存期(OS)中位数为7.6个月。

图 20.Disitamab vedotin（RC48）的结构

未来展望与结论

经过数十年的技术发展，ADC的作用机制已日渐明朗。市场指标表明，到2026年，目前上市的ADC的全球销售额将超过164亿美元。随着ADC的临床研究不断深入，适用于标准化疗或抗体疗法的方式并不一定适用于ADC。ADC本质上是模块化的，具有可互换的组件，可以进行更改，以提高其功效和毒性特征。因此，设想通过计算机辅助设有可能提高完成ADC三部分系统难题的效率和准确性。这些技术可能有助于识别新的ADC结构，可能具有有效载荷和/或具有独特MoA的连接器系统，并且可以明确DAR范围（在毒性，疏水性/聚集性和大小方面）。预计人工智能将指导未来的药物和试验设计，可以改善ADC对最有可能从中受益的患者的分配，并可能告知选择理想的药物靶点，从而指导治疗适应症。

另外，作为发展最快的抗癌药物之一，ADC目前面临三大挑战：

1）提高癌细胞对ADCs的摄取问题，这一直是ADC发展的主要挑战。目前，ADC依赖于癌细胞表面高水平的靶抗原表达，以确保有效的内吞作用，从而释放细胞毒性有效载荷。研究表明，HER2靶向ADC的有效细胞杀伤通常与细胞表面的HER2表达水平相关，通常需要相当高的表面HER2表达水平。靶抗原在肿瘤表面的表达水平显著限制了现有ADC的治疗效果。因此，提高ADC对癌细胞的摄取量有可能满足更多市场需求，尤其是对于抗原表达水平较低的患者。

2）系统毒性仍然是导致ADC临床试验失败的主要因素之一。毒性效应与多种因素有关，包括抗体、有效载荷药物、连接子和靶抗原。

3）对ADC治疗的耐药性是另一个需要解决的问题。研究表明，ADC的无效内化和溶酶体运输或降解可能是T-DM1耐药性的主要机制。此外，与抗体相关的耐药机制也可能导致T-DM1耐药，包括HER2表达减少、HER2截短形式的表达或ERBB2基因突变。

为了克服上述挑战，ADC的未来发展方向可能包括：

1）可以探索重组抗体方法，以改善ADC的癌细胞输送和溶酶体运输。如双特异性抗体和结合细胞穿透肽的抗体，以改善ADC的癌症靶向性和溶酶体递送。

2）对ADC设计的改进需求仍然很大。在下一代ADC中，有必要开发新的有效载荷平台、连接子技术和偶联策略，以最大限度地提高治疗效果并将ADC的毒性降至最低。

3）临床和转化方法也将在改善ADC治疗窗口方面发挥关键作用。联合疗法被认为具有提高药物疗效和降低ADC耐药性的能力。此外，优化患者选择和监测反应信号的临床生物标记物也可以提高ADC的治疗指数。

随着技术的不断发展，相信会有越来越多安全有效的ADC给患者带来新的希望。

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