2022年终盘点 | NSCLC靶向治疗之MET篇

在我国非小细胞肺癌患者中，MET 14外显子跳跃突变发生率很低，仅为0.9%~1.7%。MET 14外显子跳跃突变是独立的驱动基因。多个注册临床研究数据显示，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在MET 14外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌患者中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性。目前，国内外已有针对MET 14外显子跳跃突变的靶向药物获批上市。下面我们将综合盘点针对MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者的治疗选择。

 克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），很多人对它知道更多的是用于治疗ALK或ROS1重排的晚期NSCLC，但其实克唑替尼也是首个证明可以治疗METex14的靶向药物（Ia型）。NCCN指南指出，克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 NSCLC患者疗效的试验。该研究为I期临床试验，共纳入65例MET 14外显子跳跃突变的初治和经治的NSCLC患者，接受克唑替尼治疗的整体ORR为32％，CR为5％，PR为27%；中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。亚组分析显示，初治患者（n = 24）的ORR为25％，经治患者（n = 41）的ORR为37％。最常见的与治疗相关不良反应（≥20％）为水肿，视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，疲劳和便秘。

此外克唑替尼后续也开展了II期临床试验，治疗MET 14外显子跳跃突变，但整体疗效都不是很理想，ORR基本不足30%。这可能与克唑替尼本身的药物属性相关，它是ATP竞争性多靶点的TKI（type Ia），其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域，但选择性较低，可能存在一些脱靶效应导致的不良反应，且疗效有待进一步提高。

 卡马替尼（Capmatinib，INC280）是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂，也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物（2020.5），获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。评估了卡马替尼在364例IIIB/IV期NSCLC患者中的效果。根据先前的治疗线和MET状态将患者分配到队列中。卡马替尼的剂量为400mg BID。该研究表明，在MET外显子14跳跃突变的患者中，69名既往接受过一或两线治疗的患者的总缓解率为41%（95%CI：29-53），28名初治患者中为68%（95%CI：48-84）;中位缓解持续时间分别为9.7个月（5.6至13.0个月）和12.6个月。最常报告的不良事件是外周水肿（51%）和恶心（45%）;这些事件大多为1级或2级。该研究还显示，54%的脑转移瘤患者对卡马替尼有反应，4例患者完全缓解。

Tepotinib（特泊替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。同样作为一级优先推荐的还有卡马替尼。

该药物获批是基于II期VISION试验结果，该试验是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。独立审查委员会（BIRC）确定的未接受过治疗的METex14NSCLC患者ORR为43％（95％CI，32-56），mDOR为10.8个月（95％CI，6.9个月-NE）；经治的METex14NSCLC患者的ORR为43％（95％CI，33-55），mDOR11.1个月（95％CI，9.5-18.5个月）。最常见的不良反应（任何原因；≥20％）是水肿，疲劳，恶心，腹泻，血肌酐增加，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。

在今年ASCO大会上公布的VISION研究数据显示，在评估疗效的79例亚洲PTS（38%女性，42%吸烟史，34%初治[1L]和82%腺癌）中，ORR为54.4%（42.8，65.7），mDOR为18.5个月（8.3，ne），mPFS为12.1个月（6.9，ne），mOS为20.4个月（19.1，ne）。ORR在1L pts（n = 27）中为66.7%（46.0，83.5），在先前处理的pts（n = 52）中为48.1%（34.0，62.4）。无论METex14跳跃检测方法如何，都观察到有意义的活动。本次报道的亚洲患者数据表明，特泊替尼在METex14跳跃突变的亚洲NSCLC患者中具有强大而持久的临床活性和可控的安全性。

Savolitinib（赛沃替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂。2021年6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）已在中国获批，这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。该药的上市申请是基于一项单臂II期研究结果。2020 ASCO报道该研究共纳入70例接受savolitinib治疗的METex14 PSC（36%）或其他NSCLC组织类型国内肺癌患者，24.3%的患者合并脑转移，57％合并淋巴结转移，60％的患者先前接受过治疗，患者基线水平较差。截至2020年3月31日，结果显示，Savolitinib的疗效非常不错，ORR达到49.2%，疾病控制率（DCR）达到93.4%，缓解持续时间（DoR）达到9.6个月。其中未经治疗的患者（n = 24），ORR为54.2％（95％CI，32.8-74.5），mDOR为6.8个月（95％CI，3.8个月-NE）。经治患者ORR为46.0％（95％CI，29.5-63.1），mDOR未达到。常见的与治疗相关的不良反应（≥20％）为周围性水肿，恶心，AST / ALT升高，呕吐和低白蛋白血症。

总体来说，3个MET-TKI，卡马替尼、特泊替尼和沃利替尼在治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC ORR均达到40%~50%，初治患者的ORR最高接近70%，PFS最长可达9~10个月。

9 月 14 日，CDE 官网显示，北京浦润奥生物科技有限责任公司的伯瑞替尼肠溶胶囊上市申请拟纳入优先审评，用于具有间质-上皮转化因子（MET）外显子 14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

伯瑞替尼（Bozitinib）是一款有效的高选择性c-MET抑制剂，优异的活性使其从众多在研药物中脱颖而出。CDE官网2月22日公示，北京浦润奥生物科技有限责任公司旗下c-MET抑制剂伯瑞替尼已纳入拟突破性治疗品种，拟定适应症为c-Met外显子14突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。此次纳入突破性治疗是基于在2020年AACR会上公布的Ⅰ期临床研究显示，该产品在36位可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）达到30.5%(11/36) ，疾病控制率（DCR）为94.4% (34/36)。

2022年11月15日，FDA授予了Vebreltinib（APL-101；Bozitinib，PLB1001，CBT101，CBI-3103；中文名称：伯瑞替尼）孤儿药资格，用于治疗MET基因组肿瘤畸变的非小细胞肺癌。

Amivantamab是一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）和MET的全人源双特异性抗体，在先前的铂类化疗后，被批准用于EGFR外显子20插入治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。鉴于其双特异性性质，Amivantamab正在CHRYSALIS研究的MET-2队列中用于原发性MET外显子14跳跃突变（METex14）的患者（PTS）。

在 CHRYSALIS 研究 (NCT02609776) 中评估了Amivantamab

在MET ex14 阳性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。在14 名可评估疗效的患者中客观缓解率为64% 。值得注意的是，7 名应答者中有 4 名之前接受过 MET 酪氨酸激酶抑制剂治疗。中位确认客观缓解时间为 4.1 个月。

 1月4日，美国FDA授予靶向c-Met的抗体偶联药物（ADC药物）telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 突破性疗法资格，用于治疗晚期/转移性表皮生长因子受体 (EGFR) 野生型、c-Met过表达、疾病在铂类治疗期间或之后进展的非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。

此次BTD认定是基于一项正在进行的II期LUMINOSITY (Study M14-239)研究数据支持。该研究旨在确定最适合接受Teliso-V单药二线或三线治疗的c-Met过表达NSCLC人群，然后进一步评估在选定人群中的疗效。

在2022年ASCO年会上公布了一项先前接受过治疗的 c-Met 过表达 (OE) 晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者 (pts) 接受 Telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 单药治疗的研究结果。截至数据截止（2021 年 5 月 27 日），136 名患者接受了 Teliso-V 治疗；122 个可评估 ORR。NSQ EGFR中的 ORR 为 36.5%WT 队列（c-Met 高组为 52.2%，c-Met 中间组为 24.1%）。

 TPX-0022是一种口服I型MET抑制剂，其全新的大环结构可抑制MET、CSF1R和SRC基因靶点突变。该药已在美国获批新药临床申请，在TPX-0022年初公布的SHIELD-1一期研究中，发现在15例患者可评价疗效，10例初治患者中，5例PR，整体ORR为33.3%，包括3例胃癌1例结肠癌1例肺癌；在5例经治的患者中，3例非小细胞肺癌SD。

 此外治疗MET突变的还有II型小分子抑制剂，一般为多靶点TKIs：卡博替尼（XL-184）、Merestinib、Glesatinib.I，此外两大MET抗体是Sym015和 Telisotuzumab vedotin。

Sym015是针对 MET 的人源化抗体，可使 MET 降解,2020 年 ASCO 报道了 12 例 MET外显子14突变接受Sym015治疗， 剂量为 18mg/kg，第一 周期第一天，之后 12 mg/kg ，每 2 周一次。其中3例患者获得PR，6例患者SD，安全 性方面，TRAE 发生率为 42.2％，TRAE≥3 级发生率为 13.3％。没有患者因 TRAE 停药或死亡。≥10％的患者中最常见的 TRAE 是疲劳（13.3％）和周围水肿 （11.1％）。

在过去几年中，致癌基因导向疗法显着改善了 NSCLC 患者的管理和预后。MET 已被证明是 NSCLC 中一个有价值的治疗靶点，因为它在癌症发展和进展以及对靶向药物（如 EGFR TKI）的获得性耐药中起着多种作用。许多临床试验目前正在研究 HGF/MET 抑制剂，作为单一药物或与其他药物联合，在不同的疾病环境中使用。然而，在未经选择的 NSCLC 患者人群中进行的一些潜在有效 MET 抑制剂的研究报告了阴性结果，这表明需要根据特定的 MET 改变更好地选择患者。