如何让癌症患者不再耐药？将癌症变成慢性病不再是说说而已

癌友互相交流的过程中常常听到这类状况：患者病情一直很平稳，突然一两个月急速恶化；明明肿瘤已经两三年没动静了，某次复查突然发现了进展转移；最后医生告知，已经耐药了，没有药可以更换了……

耐药是癌症患者长期生存道路上最大的拦路虎，简单来说，就是药物治疗效果降低甚至失去作用的现象。

耐药后，患者只能更换治疗方案才能继续控制病情，从一代药、到二代药、三代药，用药线数越多，能供我们选择的治疗方案就越少。

于是科学家另辟蹊径，不去直接攻击癌细胞大部队，而是研究如何消灭这些耐药的漏网之鱼，“把耐药的癌细胞全部清除，治疗方案不就会一直有效了么？“

釜底抽薪

破坏肿瘤突变机制

当细胞损伤后，会启动修复程序DDR（DNA损伤应答）。对于正常细胞，DDR能够保证细胞遗传物质的稳定，使细胞在受伤后依旧能正常发挥遗传物质的功能，避免出现基因不稳定而出现癌变的情况。

对于癌细胞来说，DDR系统同样生效，靶向/免疫治疗后，幸存的癌细胞会存活下来，并且逐渐产生耐药性。

整个DDR的流程，从DNA 损伤，再到发出信号，再到应答，依赖一些关键的节点、酶和受体。所以多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂、ATM抑制剂、CHEK1抑制剂、ATR抑制剂及WEE1抑制剂等一系列药物就应运而生。

ATM抑制剂

我们常用的靶向药，例如表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、KRAS和BRAF抑制剂，都可以诱导DNA双链断裂，以破坏癌细胞。

而ATM酶是癌细胞的“医疗兵”，能修复断裂的DNA双链，为癌细胞疗伤。康复后的癌细胞繁殖一段时间便会卷土重来，组成一支更加强大的“耐药军团”，我们用的治疗方案也就渐渐失效了。

于是科学家们尝试从ATM酶入手，消灭耐药机制。例如杜克大学研究团队通过ATM抑制剂联合靶向治疗的方式，发现：

PARP抑制剂

PARP抑制剂的抗癌原理简单来说，就是通过抑制癌细胞的DNA损伤修复、促进癌细胞发生凋亡，来增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。

从发现PARP抑制剂的抗癌作用，到第一个PARP抑制剂获得批准，花费了十多年的时间。目前，全球共有6款PARP抑制剂获批上市，在输卵管癌、乳腺癌、卵巢癌、腹膜癌等领域大放异彩。

最近的临床试验表明，PARP抑制剂在BRCA突变的前列腺癌和胰腺癌上，也显示了非常好的疗效。

ATR抑制剂

ATR和ATM是DNA损伤反应信号网络中的两种重要蛋白，研究显示，在ATM缺失的肿瘤细胞中，ATR抑制剂可以产生合成致死效应，在导致ATM缺失肿瘤细胞死亡的同时，并不影响正常细胞。

作为业界认为继PARP后最有希望的合成致死靶点之一，ATR抑制剂也广受关注，最早布局ATR抑制剂的药企阿斯利康，其在研药物Ceralasertib已于2022年6月10日获批国内I期临床试验。

目前在血液瘤和实体瘤领域，ATR抑制剂都取得了很多成果：

实体瘤

腹膜癌；女性生殖系统癌症（卵巢癌；输卵管癌）；乳腺癌；胃癌；小细胞肺癌；黑色素瘤；平滑肌肉瘤；骨肉瘤；胆道癌；泌尿生殖道肿瘤（前列腺癌）；肾细胞癌；胰腺癌；移行细胞癌；小细胞癌；非小细胞肺癌；鳞状细胞癌。

血液瘤

慢性淋巴细胞白血病；非霍奇金淋巴瘤；慢性髓细胞白血病；弥漫性大B-细胞淋巴瘤。

来源：药渡数据库

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