天演药业宣布开展临床试验合作，评估抗CTLA-4抗体ADG126与罗氏阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗一线晚期肝癌

    关于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗GO30140 (NCT02715531)评估了阿替利珠单抗在晚期HCC患者中的作用。这项国际Ib期试验由五个队列组成，其中A组和F组针对晚期HCC患者。A组患者接受阿替利珠单抗(PDL1抑制剂)+贝伐珠单抗 (VEGF抑制剂)治疗，而F组患者随机(1:1)接受阿替利珠单抗单药治疗或阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗治疗。阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗导致队列a的缓解率为36%(104例患者)，队列F(60例患者)的mPFS为5.6个月。F队列中阿替利珠单抗单药治疗的mPFS为3.4个月(59例患者)

基于这些关键研究结果，全球开放标签III期IMbrave 150研究直接比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼(2:1随机化)作为晚期HCC患者的一线治疗方案。共同主要终点为OS和PFS。与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗OS的预先指定HR为0.71 (p=0.002)。在中位随访8.6个月时，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的mOS无法评估，但索拉非尼组为13.2个月(HR 0.58, 95% CI 0.42-0.79)。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组mPFS显著延长(6.8个月vs 4.3个月，HR 0.59, 95% CI 0.47-0.76, p<0.001)。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组有效率为27.3%，而索拉非尼组有效率为11.9% (p<0.001)在另外12个月的随访中，更新的mOS为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组19.2个月，索拉非尼组13.4个月。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组更新后的客观缓解率为30%阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案总体耐受良好，最常见的3级或4级事件为高血压。值得注意的是，考虑到贝伐珠单抗相关的出血风险，该研究中的所有患者都必须在入组前6个月内接受内镜评估，并且静脉曲张必须按照当地的护理标准进行治疗在预先指定的患者报告的结果分析中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组合也显示出良好的生活质量鉴于这一突出的结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗成为BCLC B或C期无禁忌症的晚期HCC患者新的标准一线治疗方案。

  关于ADG126

ADG126是一种靶向CTLA-4新表位的全人源拮抗单抗，已被证明可特异性清除肿瘤中的调节性T细胞。ADG126是Adagene的SAFEbody™候选产品。SAFEbody技术是利用Adagene的人工智能平台开发的，只有在靶组织中有条件地激活抗体后，抗体才能与特定靶点结合。

根据在2022ESMO上公布的ADG126Ib/II期临床试验的第一阶段中期数据，彰显了该款新型抗体ADG126的单药抗肿瘤活性。这项开放标签、剂量递增及剂量拓展的I期临床试验，旨在探索ADG126单药用于晚期实体瘤患者，主要终点是安全性和耐受性。次要终点是PK、每个RECIST v1.1的ORR和PFS。

在剂量递增队列(≤10 mpk)中接受治疗的16例患者中位年龄为65岁，其中31%接受了>3个先前治疗线，31%从免疫肿瘤(IO)治疗中进展。ADG126耐受性良好，未观察到dlt，也未达到MTD。仅报告了1级trae，其中疲劳(19%)和瘙痒(13%)最为常见。血浆PK近似线性，与完整ADG126相比，总药物的平均t1/2z增加了1.7倍，这表明在重复给药过程中，激活的ADG126在Ctrough稳定积累，>积累2倍，导致饱和靶接合在10 mpk。5/16例患者病情稳定，1/5患者24周超过>。1例卵巢癌和1例葡萄膜黑色素瘤患者在尼伏单抗/伊匹单抗治疗中进展，CT显示目标病灶持续减少20%，给药后CD8 T细胞增加。在同一名卵巢癌患者中，在以1 mpk的速度进行7个治疗周期后，CA-125降低了77%。

ADG126在10 mpk下连续加药超过4个周期，在1 mpk下连续加药超过8个循环时表现出优异的耐受性和安全性。与ADG116（其非掩蔽亲本Ab）相比，ADG126表现出优异的PK和早期疗效信号，通常与外周CD8T细胞增加相关。ADG126可能比伊匹木单抗提供更好的安全性和有效性，这有助于实现阻断CTLA-4通路的全部潜力。

“ADG126继续展示出其惊艳的安全性，同时与目前批准的抗CTLA-4疗法和其他正在开发的疗法相比，其存在着明显的差异化优势，即在经过多线治疗的冷肿瘤患者中具有抗肿瘤活性，”援引天演官网上的一篇新闻稿，澳大利亚蒙纳士大学医学教授、澳大利亚勋章获得者、医学和外科学士、Neil Beauglehall荣誉教授、Cabrini Health Research团队主任Gary Richardson博士表示，“此次海报展示了一位卵巢癌患者的引人瞩目的治疗案例，经过近一年的ADG126治疗，每三周给药一次，治疗剂量仅为1mg/kg，其肿瘤缩小了22%，同时既定的临床生物标志物CA125降低十倍，达至正常指标。这些数据彰显了该款新型抗体ADG126的单药抗肿瘤活性，也是继续评估其作为单一疗法和与抗PD-1药物联用的有力支持。”