盘点 | 最全NASH药物研发进展,谁会吃到第一口蛋糕?
非酒精性脂肪肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis,NASH)是一种由非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)进展而来的严重慢性肝脏疾病。根据流行病学调查,全球的NAFLD患病率约为25%,其中10% - 30%最终会发展为NASH,这意味着全球的NASH患者在1.9亿至5.8亿之间[1]。
2020年,NASH全球药物市场增涨至19亿美元,并有望在2025年突破百亿大关,开发NASH药物的市场前景极为可观。虽然NASH药物需求的蛋糕越来越大,然而,目前为止尚未有NASH适应症的药物批准上市。
2018年维生素E和吡格列酮获得FDA优效评价,但中国临床诊疗指南并未推荐该用药方案,原因是其在日本中心的试验结果不理想,且药物长期用药有中毒风险。其他临床应用有一定时间的药物,他汀类和贝特类降脂药、二甲双胍等药物对NASH的疗效也均未在《中国非酒精性脂肪肝病防治指南》中得到认可[2]。适用脂代谢异常的药物用于NASH治疗还需要进一步的上市后临床试验验证。
真正可改善肝代谢、改善炎症和逆转纤维化的NASH治疗药物仍在被全球市场期待。本文将梳理NASH药物的研发进展。
NASH治疗药物分类
NASH治疗药物作用机制可以分为四类:改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以及抑制或改善肝纤维化,对应NASH的病理状态[1]。值得注意的是,药物的作用机制并不是单一的,同一种药物可以通过多种作用机制治疗或缓解NASH,如FXR激动剂除了能改糖脂代谢异常状态,还具有抗纤维化的作用。
NASH的真正病因是体内代谢失衡,因此针对糖脂代谢开发的靶点及对应进入临床试验的药物最多,这种倾向从全球著名药企NASH在研管线布局中即可瞥见。但从NASH病理的复杂性可看出,未来的NASH药物处方可能类似其他营养代谢疾病,倾向于多机制调节药物或多种药物联合用药。
NASH药物靶点治疗机制归类,图片部分参考Yajie Fu, et al. Diagnostic and therapeutic strategies for non-alcoholic fatty liver disease. Frontiers in Pharmacology. 2022.11.02.
临床进展概况
全球著名药企NASH药物在研管线汇总
数据来源:Citeline
临床试验情况
针对NASH开展的临床试验大多集中在临床I期(65例)和II期(155例),临床III期的开展数量相对较少,仅20例。靶点布局方面FXR激动剂、GLP1类似物在研发热度上远超其他靶点。
值得注意的是,闯入临床III期决赛圈的药物,多在其他适应症中已成功获批上市。例如在美国被临床诊疗指南推荐有限度用于NASH病人的FXR激动剂[3]奥贝胆酸上市适应症为胆汁性肝硬化;诺和诺德的明星药GLP-1类似物semaglutide已获批二型糖尿病和肥胖症;同样的还有糖尿病药PPARγ激动剂吡格列酮和SGLT2抑制剂恩格列净等,实际上均为已上市药物,重新就NASH适应症开展临床试验。该部分药物由于安全性已被充分验证,因此即使对NASH的疗效不佳,部分也在临床诊疗指南中被酌情推荐使用。
真正以NASH为主要适应症进入临床III期的未上市药物只有Madrigal的THRβ激动剂Resmetirom,该药原研公司为Roche。其他针对NASH开发新药、新靶点大多数还处在早期的临床概念验证或药效验证阶段,有效性还等待临床试验进一步讨论。
NASH全球临床试验情况统计,数据来源:药渡数据
临床阶段药物的靶点前10位集中针对改善糖脂代谢异常,FXR、GLP-1R、PPAR为临床试验申报数最多的药物靶点。
药物类型分布
不追热点,另辟蹊径是否又能摘得桂冠呢?生物制药、siRNA技术或许为NASH治疗药物带来新的可能,另外通过调节肠道菌群纠正人体正常糖脂代谢的策略也被考虑用于NASH治疗。
NASH临床试验药物类型分布
数据来源:药渡数据
生物制药产品拥有药代清晰、非靶效应少的优势,小RNA药物能够靶向一些难以成药的靶点,肠道菌调节治疗代谢疾病这一概念也在今年来被广泛认可。
生物药以GLP-1R和FGFs类似物居多,另外Cytodyn的CCR5单抗Leronlimab进入临床II期,Merck和Ngm Biopharmaceuticals合作的GDF15类似物NGM395进入临床I期。
小RNA药物方面,针对HSD17B13的RNA干扰药物包括Aligos Therapeutics与GSK合作开发的ARO-HSD和Alnylam Pharmaceuticals同类药物ALN-HSD进入临床II期;百时美施贵宝和Nitto Denko Corporation靶向HSP47的小RNA也进入临床II期;Aligos Therapeutics与Merck今年1月也宣布会加大合作开发适用于NASH的siRNA药物。
肠道菌疗法方面,慕恩(广州)生物科技有限公司开发的胃肠道微生物调节剂MNO-163处在临床前阶段;LISCure Biosciences的细菌替代物LBP6在临床I期;Mikrobiomik Healthcare开发的MBK-01进入临床II期,均探索肠道菌群调节糖脂代谢的可能性。
生物制药、siRNA技术与肠道菌调节技术打破不可成药靶点的铠甲,在NASH药物开发路程上另辟蹊径。
优效或积极评价药物
截止目前为止共有24项NASH相关临床试验获得优效或积极评价,试验集中在II期临床。在获得优效或积极评价的药物看见了更多新靶点的面孔。受试药物的靶点仍然集中在糖脂代谢调控。
2期临床获得优效或积极评价的NASH靶点
数据来源:药渡数据
开发企业中,辉瑞凭借果糖激酶抑制剂PF-06835919、DGAT1/2抑制剂Ervogastat和ACC抑制剂Clesacosta 3款药物拔得头筹,ervogstat和clesacostat的组合疗法在2022年5月更是活得FAD授予针对伴纤维化的NASH适应症快速通道资格;诺华凭借SGLT1/2双重抑制剂Licogliflozin和DGAT1抑制剂Pradigastat 2款药物紧随其后。
Conatus开发的一款caspase抑制剂Emricasan通过降低脂毒性保护肝脏细胞,成为众多优效受试药物中唯一不针对代谢调节机制的药物,只可惜虽然获得了积极评价,但最终试验结果仍然没有显示药物有改善患者NASH和先前存在肝纤维化的患者的肝脏炎症或纤维化的能力。
值得注意的是这些试验中目前只有3例继续往前推动,且除了已上市药物奥贝胆碱和二甲双胍外,继续挺入临床III期的只有Inventiva的泛PPAR激动剂Lanifibranor,该药物已获得FDA突破性疗法称号,今年1月刊登在《柳叶刀》子刊上的文章明确Lanifibranor对改善肥胖病人NASH评分的效果,是NASH药物开发赛道上的一名热门选手[4],国内正大天晴已正式引进该药。
除了Lanifibranor外,2022年还有不少NASH新靶点治疗药物临床研究的好消息:
今年1月89bio的FGF21类似物pegozafermin在一项1b/2a期概念验证临床试验中获得积极结果。
2月Axcella Therapeutics新药AXA1125获得FDA授予的快速通道资格,适应症为NASH伴肝纤维化;AXA1125是一种代谢调节剂,目前已进入临床II期。
5月Gilead的ACC1、ACC2双重抑制剂宣布了II期临床试验的积极结果。9月,Akero Therapeutics的FGF21类似物efruxifermin在2b期临床试验中也取得积极数据。
真正以NASH为适应症开发的药物陆续取得捷报,未来NASH用药有望突破老药新用的局限,呈现靶点及药物百花齐放的局面。
临床前概况
根据药渡数据,处于IND申报阶段之前,靶点明确的NASH药物共85例(除却无进展及终止项目)。前10位布局的靶点基本与进入临床III期的靶点一致。
结合临床试验进展,不难看出FXR激动剂、GLP-1R激动剂和PPAR的赛道十分火热。学术界广泛认可这3类靶点治疗机制,《柳叶刀》子刊今年发表的1篇文献认可了这3类靶点对NASH的治疗作用[4]。
然而,众多企业对热门靶点布局,也注定在这些管线中终将有一大部分将面临失败或失去市场空间。开辟新药物类型,如抗体药、siRNA药物靶向难以成药靶点或自主开发新靶点或许才是后起之秀们反超的唯一办法。
NASH临床前药物靶点分布
来源:药渡数据
NASH 临床III期药物靶点分布
数据来源:药渡数据
重要靶点药物研发进展
FXR激动剂
FGFs类似物
GLP-1R激动剂
PPAR(α、γ、δ)激动剂
THRβ激动剂
ACC1、ACC2抑制剂
CCR2、CCR5拮抗剂
DGAT1、DGAT2
NASH作为严重慢性代谢性疾病,其病因复杂,但最终带来的结果是肝脏糖脂代谢紊乱,肝纤维化及肝功能受损,引发肝硬化甚至诱发肝癌。NASH目前的药物需求市场巨大,然而尚未有获批NASH适应症的药物,我国临床诊疗指南并不承认常用的糖尿病、高血脂药物对NASH的治疗效果。
所幸NASH的药物研发火热,处于临床III期、II期药物种类和靶点类型数目众多,联用方案也已开展临床试验,不少药物获得FDA快速通道资格,相信在不久的将来NASH适应症药物将会陆续上市。面对NASH复杂的病理状态,未来很有可能迎来多药或多靶点治疗NASH的用药局面。
参考资料:
1. Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M, et al. Mechanisms of nafld development and therapeutic strategies. Nat Med[J]. 2018, 24: 908-922.
2. 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组, 中国医师协会脂肪性肝病专家委员会, 范建高, et al. 非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版). 实用肝脏病杂志[J]. 2018, 21: 30-39.
3. Ando Y, Jou JH. Nonalcoholic fatty liver disease and recent guideline updates. Clin Liver Dis (Hoboken)[J]. 2021, 17: 23-28.
4. Mantovani A, Byrne CD, Targher G. Efficacy of peroxisome proliferator-activated receptor agonists, glucagon-like peptide-1 receptor agonists, or sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors for treatment of non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review. Lancet Gastroenterol Hepatol[J]. 2022, 7: 367-378.
5. Harrison SA, Bashir MR, Guy CD, et al. Resmetirom (mgl-3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet[J]. 2019, 394: 2012-2024.
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