admin 百科大全 2022-12-19 12:27:47

重庆医科大学邹镇、蒋学君与陈承志课题组揭示亚砷酸盐通过诱导脑肠轴功能障碍造成成年雄性小鼠的神经行为缺陷

亚砷酸盐是一种类金属，广泛分布在岩石、土壤、水和空气中。研究表明，长期接触亚砷酸盐不仅会显著增加患癌风险，也与糖尿病、心血管和神经退行性疾病等几种慢性疾病的发生和发展密切相关。亚砷酸盐可以穿过血脑屏障，到达不同的脑区域。亚砷酸盐中毒引起的中枢神经病变会损害神经功能，如学习和短期记忆和注意力。与此同时，暴露于亚砷酸盐中导致细胞分裂减少，细胞凋亡增加，并改变大脑中细胞骨架基因的表达。然而，迄今为止，亚砷酸盐诱导的神经毒性的确切机制仍不清楚。

脑肠轴的研究发现，暴露于亚砷酸盐会干扰肠道微生物群组成和肠道微环境稳态，从而影响亚砷酸盐的生物转化。另一项研究显示，急性Me-Hg暴露可能会改变肠道微生物群的结构和功能，进而通过肠-脑轴损伤大脑皮层和神经系统。尽管如此，目前尚不清楚肠-脑轴是否参与了亚砷酸盐引起的神经毒性作用。

在此背景下，2022年12月9日，重庆医科大学邹镇、蒋学君与陈承志课题组在Ecotoxicology and Environmental Safety发文，揭示了亚砷酸盐通过诱导脑肠轴功能障碍造成成年雄性小鼠的神经行为缺陷。

首先，课题组将小鼠分组为对照组和摄入低剂量/高剂量亚砷酸盐组，并于第30天和90进行行为学测试。结果显示：在90天时，与对照组相比，摄入亚砷酸盐的小鼠在高架十字迷宫开放臂中的停留时间、移动距离和进入次数，低头(head dips)次数显著减少；其在旷场中央停留时间和移动距离减少；表现出焦虑样表型。此外，摄入亚砷酸盐的小鼠在旋转测试中的跌落延迟显著减少，表现出运动协调能力缺陷。

图1|行为学测试结果

在自然环境中，亚砷酸盐主要通过饮用水污染侵害肠道。因此，课题组观察了亚砷酸盐对肠道组织形态的影响。免疫染色显示：与对照组相比，亚砷酸盐组小鼠肠粘膜结构损伤严重；杯状细胞数量显著减少；肥大细胞数量增加。溶菌酶通常被认为是一种先天酶，具有强大的抗菌特性，可以对抗致病菌。而亚砷酸盐组小鼠溶菌酶表达较对照组显著降低。

图2|H&E染色结果显示亚砷酸盐组小鼠肠粘膜结构损伤严重

进一步的研究结果发现亚砷酸盐会影响肠道的免疫功能并诱导炎症反应，表现为Th2的GATA结合蛋白3（Gata3）和白细胞介素10（Il10）的表达显著降低，而Th1的调节因子T-box 21（Tbet）和干扰素（Ifn-γ）的表达及Il1β和Tnf-αmRNA表达水平显著增加。然而，对大脑皮层的研究结果表明亚砷酸盐可引起大脑皮层中的炎症反应，但不影响其紧密连接蛋白（TJs）的表达。此外，WB结果表明亚砷酸盐组小鼠肠道屏障的完整性被破坏，肠道内消化酶的活性降低。

胃肠道中的肠-脑多肽与脑疾病的病理发病过程密切相关。QRT-PCR结果显示：亚砷酸盐组小鼠生长抑素（Sst）、生长抑素受体1（Sstr1）、生长抑素受体2（Sstr2）、生长激素促分泌受体（Ghsr）、血管活性肠肽（Vip）、胆碱能受体（nAchR）、神经肽Y（Npy）的mRNA表达水平明显低于对照组，而P物质（Tac1）的mRNA表达水平明显高于对照组。同样的，大脑皮层的研究结果发现Sst、Sstr1、Sstr2、Ghsr和nAchR的mRNA表达明显减少，和Tac1的mRNA表达显著增加。对这些结果表明亚砷酸盐会扰乱脑肠轴中肠脑肽的水平。