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【专家论坛】儿童少见中枢神经系统胚胎性肿瘤发病特点及治疗

作者：苏雁　马晓莉
通信作者：马晓莉，Email：mxl1123@vip.sina.com
作者单位：国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤内科，北京100045
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2021,36(3):168-171.
引用本文：苏雁,马晓莉.儿童少见中枢神经系统胚胎性肿瘤发病特点及治疗[J].中华实用儿科临床杂志,2021,36(3):168-171.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20201123-01792.

摘要和关键词

摘要中枢神经系统胚胎性肿瘤是高度侵袭性恶性肿瘤，主要影响婴幼儿，即使给予积极的治疗策略，预后仍然很差。2016版世界卫生组织(WHO)分类将疾病遗传信息与组织病理学相整合，使这些肿瘤的分类和诊断更加精确。在新版分类中，中枢胚胎性肿瘤包括最常见的髓母细胞瘤，以及罕少见的多层菊形团胚胎性肿瘤,C19MC变异型、多层菊形团胚胎性肿瘤,非特指、髓上皮瘤、中枢神经系统神经母细胞瘤、中枢神经系统神经节细胞神经母细胞瘤、中枢胚胎性肿瘤，非特指、非典型性畸胎瘤/横纹肌样肿瘤、中枢胚胎性肿瘤伴横纹肌样特点。对这些罕见肿瘤生物学本质的进一步研究及探索，将为新的治疗方法提供科学依据。

关键词中枢神经系统；胚胎性肿瘤；罕见；儿童

中枢神经系统（CNS）胚胎性肿瘤是高度侵袭恶性肿瘤，约占CNS肿瘤的1%，最常见于0~4岁婴幼儿，即使给予手术、化疗、放疗等积极治疗手段，其远期预后仍然较差^［1］。
在过去10年里，关于儿童中枢胚胎性肿瘤的基因组和表观遗传学的研究深入提高了对其生物学本质的认识。2007版世界卫生组织(WHO)分类中，CNS胚胎性肿瘤包括3大类：髓母细胞瘤、CNS原始神经外胚层肿瘤（PNET）和非典型性畸胎瘤/横纹肌样肿瘤（atypical teratoid rhabdoid tumor，AT/RT）^［2］。其中中枢PNET是一组疾病，包括CNS幕上PNET、神经母细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤、髓上皮瘤和室管膜母细胞瘤。2016 版WHO分类中，摒弃了“中枢PNET”及其亚型室管膜母细胞瘤命名，CNS胚胎性肿瘤包括髓母细胞瘤、多层菊形团胚胎性肿瘤（ETMR），C19MC变异型、ETMR，非特指（not otherwise specified，NOS）、髓上皮瘤、CNS神经母细胞瘤、CNS神经节细胞神经母细胞瘤、CNS胚胎性肿瘤-NOS、AT/RT、CNS胚胎性肿瘤伴横纹肌样特点^［3］。髓母细胞瘤是CNS胚胎性肿瘤最常见类型，现主要阐述2016版WHO分类中，除髓母细胞瘤以外的儿童罕少见中枢胚胎性肿瘤（表1）。

2016版WHO中枢胚胎性肿瘤分类中，若肿瘤具有19q13.42的C19MC位点改变则被定义为“ETMR，C19MC变异型”。对于具有多层菊形团结构，但无C19MC变异表型或未检测C19MC肿瘤，则诊断为“ETMR，NOS”。将有C19MC基因扩增或融合的髓上皮瘤归入“ETMR，C19MC变异型”，无C19MC变异者仍为“髓上皮瘤”。对于没有特征性组织学或基因表型的中枢胚胎性肿瘤则诊断“CNS胚胎性肿瘤，NOS”。AT/RT 的组织学表现与有横纹肌样特征的CNS胚胎性肿瘤相同，有INI1 或BRG1蛋白表达缺失诊断AT/RT，无这2种蛋白缺失则诊断为后者^［4-5］。

ETMR，C19MC变异型；ETMR，NOS

        ETMR在2009年首次被确定为一种侵袭性胚胎肿瘤，主要发生在年幼儿童。因组织形态学特征不同，过去认为富含神经毡和真菊形团的胚胎性肿瘤、室管膜母细胞瘤及髓上皮瘤是不同的病理实体。近来发现，95%富含神经毡和真菊形团的胚胎性肿瘤、90%室管膜母细胞瘤及75%髓上皮瘤，会出现染色体19q13.42的C19MC基因扩增或融合^［6］。因此，在2016版WHO分类中，这些肿瘤被命名为“ETMR，C19MC变异型”。值得注意的是，有一些肿瘤不具有多层菊形团结构，但确实存在C19MC变异，也要诊断为“ETMR，C19MC变异型”。对于那些具有富含神经毡和真菊形团的胚胎性肿瘤和/或室管膜母细胞瘤的组织形态学特征，但无C19MC变异表型或未检测的病例，应诊断为“ETMR，NOS”^［7］。
        ETMR由原始的小圆形蓝色细胞组成，呈片状和多层菊形团排列，表现为低分化或未分化神经细胞簇。高有丝分裂活性、神经干细胞标志物如nestin,CD₉₉,synaptophysin阳性是这种肿瘤的特征^［6,8］。但20%~25%具有C19MC改变型的肿瘤缺乏明显菊形团结构或神经细胞。C19MC是位于染色体19q13.42上的富含胚胎干细胞的miRNA簇，可通过荧光原位杂交(FISH)进行鉴定。LIN28A通常在ETMR中表达，免疫组织化学可以检测，以提示ETMR可能性和FISH检测C19MC的必要性^［4］。虽然LIN28A在C19MC改变型肿瘤中高度富集，但不限于此种肿瘤，在25%的AT/RT和20%的高级别胶质瘤中也可以表现LIN28A高表达。因此，LIN28A高表达支持了ETMR诊断，但LIN28A单独免疫组织化学阳性对于诊断ETMR或其相关肿瘤是不充分和非特异性的^［5］。
        ETMR主要发生在4岁以下儿童(中位年龄2.9岁)，女性更常见，大约76%病例发生在大脑半球，其次见于小脑、脑干和松果体，脊髓少见。临床表现为颅压升高、癫痫发作、偏瘫、小脑症状、脑神经麻痹和其他神经功能缺损。影像学显示巨大实性肿块、界限分明，以周围水肿的斑片状或无对比增强为特征，少数病例有囊性成分和微钙化。约65%的患者在诊断时无转移^［7,9］。然而，这是一种生物学行为呈高度侵袭性的中枢胚胎性肿瘤，可沿软脑膜广泛播散，也可向颅外软组织侵袭性生长，甚至发生颅外远处转移^［5,7］。
        多数ETMR对常规治疗无反应，诊断后中位生存期12个月。目前的治疗方案包括最大程度的手术切除和辅助化疗，以及干细胞挽救下的大剂量化疗和局灶或全脑全脊髓放疗。常用的化疗药物包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱、依托泊苷和卡铂。接受放化疗患者与未接受治疗患者相比，生存期明显延长(中位生存期分别为13个月和0.6个月)。然而，尽管给予积极手术、化疗和放疗等强化治疗，这些患者的5年生存率仍不足10%^［10］。5-氮杂胞苷联合伏立诺他及mTOR抑制剂雷帕霉素，对抑制ETMR细胞系生长具有协同作用^［10］。同样，将组蛋白去乙酰化酶抑制剂与传统化疗药物（如吉西他滨、拓扑替康）联合使用也是一种有潜力的治疗选择^［11-12］。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心予3例 ETMR 患儿针对B7-H3的放射性免疫治疗，患者在经历手术、局部放疗、大剂量化疗后，接受了¹³¹I-Omburtamab放射性免疫治疗，2例患儿在诊断后6.8年及2.3年仍持续缓解，1例患儿2年后死亡。¹³¹I-Omburtamab作为 ETMR 患儿手术、放化疗后的巩固治疗可能是一种选择^［13］。关于细胞系和临床前模型的研究揭示了这一肿瘤有希望的靶点，进一步识别驱动C19MC相关肿瘤发生的基因组和表观遗传机制，将有助于为这一致命肿瘤开发更精确、毒性更低和最佳治疗方法^［9］。

AT/RT、CNS胚胎性肿瘤伴横纹肌样特点

        Lefkowitz于1987年首次描述一种新的儿童脑瘤“婴儿非典型横纹肌样肿瘤”，它的组织学外观包含原始神经上皮、表面上皮和间质成分的异常混合。这些肿瘤还含有不同数量的横纹肌样细胞，类似于CNS外的婴儿恶性横纹肌样肿瘤(如肾脏)^［14］。1996年，该实体被正式命名为AT/RT而后进入WHO分类。
        AT/RT在组织病理形态上表现出特征性横纹肌样细胞，细胞边界清楚，细胞核偏位，核仁突出，具有丰富嗜酸性细胞质及胞质内嗜酸性球状包涵体，胞质内广泛空泡形成，坏死、有丝分裂和出血常见，2/3的患者可见到小蓝圆形细胞。正如畸胎瘤的多胚层分化特点，大多数AT/RT还包含上皮、原始神经外胚层或间质特征^［1，15］。AT/RT的形态学特点决定了其广泛的免疫表型谱，表达上皮细胞膜抗原（EMA）、平滑肌肌动蛋白（SMA）及波形蛋白，并不同程度表达胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、NFP、结蛋白、突触素及细胞角蛋白。并有INI1缺失，或BRG1缺失免疫表达^［16］。
        在分子水平，AT/RT通常具有SMARCB1(编码INI1蛋白)缺失突变，非常少见情况可见SMARCA4(编码BRG1蛋白)缺失突变。如果具有AT/RT组织学特点，但无INI1或BRG1基因改变，则诊断为“CNS胚胎性肿瘤伴横纹肌样特征”^［15-16］。约30%横纹肌样肿瘤患者，包括AT/RT，具有横纹肌样肿瘤易感综合征，个体在年轻时有发展为颅内或颅外侵袭性横纹肌样肿瘤倾向。因此，所有AT/RT患者都应该接受基因咨询和种系突变检测^［7］。
        最近的研究提出了AT/RT 3个表观遗传学亚组^［7］，Torchia等^［17］和Johann等^［18］描述的分组基本是一致的。Group1/ATRT-SHH发生率为44%，男女比例为1GA6FA1，主要位于幕上，具有显著的SHH (MYCN，GL12)和NOTCH (ASCL1，DLL1/3，HESS5/6)信号，与局灶性SMARCB1点突变和缺失相关。Group 2/ATRT-TYR发生率为35%，主要位于幕下，多见于婴儿，男女比例为2GA6FA1，显示间充质/后脑(OTX2，ZIC2/5)和黑素体(TYR，MITF，DCT)表达，与SMARCB1的局灶性和广泛缺失相关。Group3/ATRT-MYC发生率为35%，可见于幕上及幕下，多见于年龄较大儿童，男女比例为1.5GA6FA1，伴有MYC和HOXA/B/C谱系基因上调，与SMARCB1广泛缺失相关。由于目前对于AT/RT的传统治疗模式已接近最大极限，识别具有特征性信号通路的亚组为靶向治疗打开了大门^［15］。
        AT/RT是高度侵袭性的儿童中枢胚胎性肿瘤，诊断的平均年龄为16～30个月，75%发生在3岁以下。在这个年龄组中，ATRT约占CNS胚胎性肿瘤的20%，占出生后第1年所有中枢恶性肿瘤的40%～50%，男性更多见^{［3，5，15］}。AT/RT可以出现在CNS任何地方，最常见部位是幕下，但位置随年龄有所变化：后颅窝肿瘤在出生后第1年占主导地位，幕上肿瘤在幼儿中更常见，脊髓部位肿瘤在3岁及以上儿童更常见^［1，15］。约25%的患者在诊断时有软脑膜播散^［7-8］。AT/RT的预后极差，历史上其中位生存期仅为6~11个月，鉴于其罕见性，目前尚无标准治疗方法。美国丹娜法伯癌症研究院应用改良IRS-Ⅲ方案强化治疗了20例AT/RT患儿，2年无事件生存(EFS)率和总生存(OS)率提高到53%和70%^［19］。COG报道了65例AT/RT患儿，给予手术、多药化疗、大剂量化疗下的干细胞解救及放疗，4年EFS率达到37%，OS率为43%^［20］。在加拿大脑瘤研究中，40例AT/RT患者接受高剂量化疗、鞘内注射或辅助放疗，中位生存时间13.5个月，30例在中位时间5.5个月时复发/进展^［21］。韩国纳入了7个研究中心的43例AT/RT患儿，中位随访90个月，64.3%患者出现进展，3年EFS率和OS率分别为28.5%和38.1%，鞘注及早期放疗的应用，使得患儿3年EFS率明显提高^［22］。

髓上皮瘤

        髓上皮瘤是一种罕见中枢胚胎性肿瘤。在2016版WHO分类中，如果肿瘤具有经典髓上皮瘤组织学特征，但缺乏C19MC变异基因，则诊断为“髓上皮瘤”。虽然目前还未确定髓上皮瘤的特异基因表型，但认为髓上皮瘤是不同于其他胚胎性肿瘤的独立肿瘤实体。髓上皮瘤同样可表达LIN28A，但缺乏C19MC变异，故在临床中必须对LIN28A阳性，又具有典型髓上皮瘤形态学特征的胚胎性肿瘤进行分子检测，以明确是“髓上皮瘤”，还是“ETMR，C19MC变异型”^［4，23］。
        髓上皮瘤肿瘤组织病理具有管状、小梁状或乳头状形态，由小而深染细胞构成，排列紧密，胞核圆形，胞质稀少，核分裂多见。除胚胎细胞外，可能还含有成熟的神经元和星形胶质细胞，有些还表现出黑色素或间充质特征^［8］。
        髓上皮瘤好发于婴幼儿，6个月~5岁多见(中位年龄22个月)，可发生在大脑、脊髓部位，以脑室周围的大脑半球最常见。髓上皮瘤侵袭性高，放化疗不敏感，预后差，中位生存时间8.5个月，多数患者在诊断后l年内死亡。目前尚无统一治疗方案，肿瘤全切、术后结合放疗及大剂量化疗有利于延长患者生存时间^{［3-4，23］}。

CNS神经母细胞瘤、CNS神经节神经母细胞瘤

        诊断原发性CNS神经母细胞瘤需要考虑两个方面:首先是组织学证据，其次是排除外周性神经母细胞瘤的存在。CNS神经母细胞瘤患者平均年龄5岁，女性略占优势。通常是幕上肿瘤，以额叶和顶叶区域为主，其他还包括松果体、小脑、桥小脑区和脑室。癫痫发作和局灶性神经功能缺损是最常见症状^［8，24］。
        遗传学显示，CNS神经母细胞瘤常见染色体异常包括13q缺失、14q缺失，跨越CDKN2A和CDKN2B基因的9p21.3纯合缺失和19q获得，罕见17号染色体改变(17p缺失或等位染色体17q)。FOXR2激活的中枢神经母细胞瘤以FOXR2融合为特征，被定义为FOXR2 CNS神经母细胞瘤^［25］，并可显示出明显的DNA甲基化谱^［24］。
        中枢神经母细胞瘤由未分化和分化差的神经上皮细胞组成，神经节神经母细胞瘤表现为原始出现和终末分化细胞的结合^［26］，具有不规则或大圆形细胞核，细胞质不丰富，PAS阴性，通常存在大量有丝分裂。Vimentin、GFAP、S-100和EMA阴性，而MAP2、synaptophysin、Olig2和Neu-N阳性，通常LIN28A阴性^［25-26］。
        虽然高侵袭性是CNS神经母细胞瘤的特征，但是由于肿瘤增殖能力较慢，其类似于低度恶性胶质瘤，很少发生转移。影响预后的因素是完全肿瘤切除、年龄超过3岁以及接受放疗。对于诊断时非转移性患者，可采用多药联合化疗，常用长春新碱、洛莫司汀、顺铂和依托泊苷。转移性患者可选用顺铂、甲氨蝶呤、依托泊苷的化疗。放疗在3岁以上儿童可提高生存率和生存期^［27］。Lu等^［28］分析了SEER数据库1973年至2013年诊断为原发CNS神经母细胞瘤患者280例，22.1%病例为1岁以下，11.4%为10~19岁儿童/青少年，17.5%为20~39岁年轻人，84.3%为神经母细胞瘤，年龄较小、神经节神经母细胞瘤和手术完全切除与提高预后显著相关。

CNS胚胎性肿瘤，NOS

2016版WHO分类也为中枢胚胎性肿瘤准备了“纸篓”式的类别，一些缺乏现有特异基因表型的胚胎性肿瘤归类于“CNS胚胎性肿瘤，NOS”，包括：(1)位于小脑以外罕见的胚胎性神经上皮肿瘤；(2)偶见神经细胞、星形胶质细胞、肌细胞、黑色素细胞分化；(3)无其他CNS肿瘤的组织学和/或分子遗传学变异特征；(4)原先的中枢PNET。因此，“CNS胚胎性肿瘤，NOS”为排除性诊断。随着对疾病认识和基因分型的深入，相信这个“纸篓”内的疾病会越来越少，不断地归类于更精细、有明确基因特征和临床意义的肿瘤分型^［3，5］。
总之，CNS胚胎性肿瘤是一组异质性、强侵袭性肿瘤，由于这种疾病的罕见性和异质性导致诊断具有挑战性。随着对其生物学认识的逐渐深入，不断发现新的肿瘤实体，并按照基因特征进行分类，可更好精准地依据肿瘤本质进行治疗。非髓母细胞瘤的中枢胚胎性肿瘤的罕见性限制了对这些少见肿瘤的研究，同时也挑战了为这些生物学和临床上不同的肿瘤实体建立专门前瞻性临床试验的可行性。在临床前研究帮助下，对生物/分子数据进一步研究，为新的靶向治疗提供方向。

参考文献略

（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）