admin 一氧化氮在勃起功能障碍中的作用：对药物治疗的影响
勃起功能障碍是一种常见的多因素疾病，与衰老和一系列器质性和心理性疾病有关，包括高血压、高胆固醇血症、糖尿病、心血管疾病和抑郁症。阴茎勃起是一个复杂的过程，涉及心理和激素输入，以及神经血管非肾上腺素能、非胆碱能机制。
一氧化氮 (NO) 被认为是主要的血管活性非肾上腺素能、非胆碱能神经递质和阴茎勃起的化学介质。NO 由阴茎海绵体中的神经和内皮细胞释放，可激活可溶性鸟苷酸环化酶，从而增加 3',5'-环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平。作为第二信使分子，cGMP 调节钙通道以及影响海绵体平滑肌松弛的细胞内收缩蛋白的活性。NO 生物活性受损是勃起功能障碍的主要致病机制。勃起功能障碍的治疗通常需要结合心理治疗和药物治疗，其中许多治疗在过去只取得了一定的成功。然而，口服 5 型磷酸二酯酶 (PDE-5) 抑制剂的出现大大增强了勃起功能障碍的治疗效果；患者在改善勃起功能方面表现出高耐受性和成功率。PDE-5 抑制剂的功效也有助于说明 NO-cGMP 途径在勃起功能中的重要性，因为这些药物抵消了 NO 生成的 cGMP 的降解。
勃起功能障碍（ED）是一种常见且复杂的疾病，严重影响生活质量，被公认为一个重要的公共卫生问题。 ED被定义为无法实现和维持足以令人满意的性交的勃起，ED与衰老和越来越多的常见全身疾病有关，包括高血压、心血管疾病（CVD）、糖尿病、高胆固醇血症和抑郁症，以及吸烟、酗酒和药物滥用等行为。证据表明ED可能是隐匿性CVD的一般标志物，也是一般身体和情绪健康的指标。
对美国慢性 ED 患病率的估计各不相同，部分原因是流行病学研究的方法和人群不同。一项纳入美国 9284 名 20-75 岁男性的国际研究发现，2001 年该人群的 ED 患病率为 22%，这意味着大约有 2000 万男性。马萨诸塞州男性老化研究， 1987-1989 年在波士顿进行的一项研究表明，40-70 岁男性中轻度、中度和完全性阳痿的合并患病率为 52%，40-70 岁时完全性无能从 5% 增加到 15%。然而，一项针对 31,000 多名年龄在 53-90 岁之间的美国医疗保健专业人员的更大规模研究发现，使用功能较差到非常差的保守标准，ED 的年龄标准化患病率为 33%，其中约 25% 不等在 70 岁以上的人中，59 岁以下的比例为 61%。总体而言，美国中度 ED 的患病率在成年男性总人口中似乎约为 20%，在 40-70 岁的人群中为 30%–50%，在 70 岁以上的男性中 >60%。反映流行病学在这种疾病的范围内，自 1998 年上市以来，已有超过 2300 万男性服用了西地那非。
ED 流行病学研究的增加伴随着其发病机制和治疗研究的重大进展。 ED 曾经主要归因于心理原因和衰老，现在认为许多患者的 ED 具有复杂的器质性病因。 将 ED 与 CVD 联系起来的大量证据表明，两者可能共享内皮功能障碍的致病途径，其特征是一氧化氮 (NO) 信号通路的生物活性受损。研究表明，NO是内皮功能的主要组成部分，是介导勃起功能的主要生化物质，NO释放或作用的损害是有机性ED的主要致病机制。12、13、14本文将探讨NO在勃起生理学和病理生理学中的作用，以及将NO作为ED治疗目标的潜在治疗策略。
阴茎勃起是一个非常复杂的过程，主要依赖于外周神经血管、非肾上腺素能、非胆碱能 (NANC) 机制以及中枢神经系统。勃起反应受心理因素和雄激素调节，并可能通过心因性或反射性神经元通路进行。消肿由去甲肾上腺素释放引起的交感神经反应控制，去甲肾上腺素会引起平滑肌收缩、血管收缩和阴茎松弛。 因此，当抑制消肿和刺激勃起反应以及阴茎血液流入超过流出时，就会发生阴茎勃起。
心因性勃起是由通过 5 种感觉或心理幻想接收的外部色情输入触发的，这些感觉或心理幻想在大脑下丘脑的内侧视前区（包括室旁核和视上核）中处理。 作为回应，下丘脑释放多种胺类和神经肽，包括促性腺激素释放激素、催产素、α-黑素细胞刺激素和 P 物质，它们会刺激勃起反应。 然后，这些神经激素投射到 T 11 –L 2区域的胸腰段交感神经纤维和骶 S 2 -S 4副交感神经纤维，分别抑制和刺激阴茎勃起。
骶副交感神经的刺激通过盆腔神经丛进行，随后通过海绵体的海绵体神经进行，海绵体是阴茎勃起组织的 2 个平行柱。海绵体的胆碱能和 NANC 神经纤维反过来会触发血管活性神经递质（包括乙酰胆碱和 NO）的释放，从而促进海绵体小梁平滑肌的松弛并导致海绵体的血流量增加数倍海绵体及其正弦波扩张。 16,18 由此产生的阴茎肿胀导致导静脉受压，导静脉穿过白膜，这是一种围绕海绵体的鞘状组织；这种压缩会阻塞静脉引流，从而使血液滞留并产生僵硬。 2 此外，性活动会触发球海绵体肌反射，导致坐骨海绵体肌肉强力压缩灌注海绵体的基部，导致进一步或完全僵硬。
反射性勃起是由生殖器官的直接物理刺激触发的。在刺激向大脑发送上升信息的同时，它还通过局部神经回路发送直接信息，该回路涉及来自 S 2 –S 4的副交感神经骶神经刺激，以产生勃起反应。 夜间阴茎勃起发生在快速眼动睡眠期间，人们对此知之甚少，但似乎是通过中枢神经系统机制发生的，涉及 5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、谷氨酸、γ-氨基丁酸和 NO 加工等神经介质脑桥网状结构和杏仁核。
NO被认为是海绵体中勃起作用的主要血管活性NANC神经递质。 2 , 4 , 15 催化 L-精氨酸转化为 L-瓜氨酸的 NO 的酶 NO 合酶 (NOS) 已定位于人类和各种动物的骨盆和泌尿生殖结构内的神经元组织、内皮和上皮细胞. 20 , 21 勃起反应由供应海绵体和血管和窦状内皮的自主神经 NANC 扩张神经纤维最初释放 NO 触发。 2 血流剪切力会进一步释放内皮细胞中的 NO。 22 然后 NO 扩散穿过平滑肌膜并激活可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC)，后者催化 3',5'-环磷酸鸟苷 (cGMP) 的产生。 2 增加的 cGMP 会激活蛋白激酶，使特定蛋白质和离子通道磷酸化，从而导致钾通道开放和肌肉细胞膜超极化。 2 , 15 这些作用导致内质网隔离细胞内钙并阻断钙通道和钙内流，从而导致细胞溶质钙水平降低、血管平滑肌松弛和血管舒张。 2 , 15 神经元 NO 也可能介导勃起刺激从大脑通过脊髓的神经传递，尽管这些功能尚未得到很好的表征。 13 NO 的勃起作用已在人类阴茎组织样本和一系列体外和体内动物研究中得到证实。
在 3 种已知的 NOS 亚型中——神经元 NOS、内皮 NOS (eNOS) 和诱导型 NOS——神经元 NOS 和 eNOS 组成性地存在于海绵体中，尽管程度不同且存在于不同的细胞类型中。 4 神经元 NOS 主要定位于海绵体神经纤维的 NANC 细胞，尽管它也在大脑的室旁核中表达，在那里它可能与勃起反应神经激素（如催产素）和脊髓相互作用，其中机制NO 在勃起功能中的作用尚不清楚。 13 eNOS 主要存在于阴茎脉管系统的内皮细胞中，但对于它是否也存在于海绵体平滑肌中存在争议。 已在海绵体中检测到可诱导的 NOS，很可能是在平滑肌细胞中，与阴茎的炎症作用或其他病理变化有关。
与其他 NOS 亚型相比，神经元 NO 被认为在促进海绵体松弛和诱导血流增加以产生阴茎勃起方面起主要作用。 15 , 29 然而，越来越多的证据表明，虽然神经元 NO 促进初始海绵体松弛，但内皮 NO 对于促进完全勃起的实现和维持至关重要。 22 , 30 体内研究表明，海绵体内给予含有 eNOS 基因的腺病毒给患有 ED 的老年大鼠或糖尿病大鼠，可显着改善勃起功能（通过海绵体内压测量），以响应海绵体神经刺激，强调 eNOS 在勃起功能中的生理作用。 31 , 32 此外，血管内皮生长因子的海绵体内给药促进体外内皮细胞增殖和迁移以及体内血管生成，已被证明可以恢复大鼠和兔 ED 模型的勃起功能和内皮依赖性平滑肌松弛。
大鼠研究的结果表明，勃起生理学中 NO 介导的海绵体松弛部分受睾酮调节，其中活性代谢物似乎是二氢睾酮。 37 , 38 大鼠的阉割与海绵体神经的电场刺激的勃起反应降低 50% 相关。 37 相反，已证明给阉割的大鼠施用睾酮和二氢睾酮可以恢复 NO 介导的海绵体内压力和勃起反应。 37、38 然而 ，雄激素与人类海绵体 NOS 活性之间的关联尚不清楚。 39 此外，实验研究表明，NO 介导的海绵体松弛也与氧气的生理水平有关，并且在缺氧状态下会受到抑制。
与阴茎勃起的复杂生理学一致，ED 可能由一系列心理、神经、血管生成、激素或药物因素中的一种或多种引起，大致分为心因性、器质性或混合性（表一) 2 , 13 ; ED 的心因性和器质性原因通常是同时存在的。 4 流行病学研究表明，在调整年龄后，ED 与 CVD、高血压、糖尿病和相关药物、高胆固醇血症、代谢综合征、肥胖、吸烟和下尿路症状以及愤怒、抑郁和较少多年的教育。 8 , 9 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 帕金森病等神经系统疾病也被认为是导致 ED 的原因 (表一). 2 一项涵盖美国 51 项健康计划和 2800 万人生活的管理式医疗索赔数据库的数据分析表明，所有 ED 患者 (N=272,325) 中有 68% 患有以下 4 种合并症中的 1 种或多种：高血压、高脂血症、糖尿病或抑郁症。
| 勃起功能障碍分类_ _ | 功能障碍的原因 | 特点_ |
|---|---|---|
心因性的
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