admin 百科大全 2022-12-13 12:48:06

【有机】吉林大学寮渭巍课题组Org. Lett.：无机二氧化硫替代物参与的多组分环化构建氟烷基取代的苯并磺酰亚胺

导语

苯并磺内酰胺的结构经常出现在药物分子的骨架中，开发一种绿色高效的方法构建苯并磺内酰胺类化合物有十分重要的价值。近年来，通过二氧化硫替代物引入磺酰基的方法逐渐成为一种非常重要的合成手段。其中无机二氧化硫替代物—焦亚硫酸钠（Na₂S₂O₅）通常在反应中仅作为二氧化硫的来源。近日，吉林大学寮渭巍课题组开发了一种Na₂S₂O₅，既起到还原剂及产生自由基的作用，也作为SO₂来源，通过与烯基氰胺的串联环化反应，高效构建氟烷基取代的苯并磺酰亚胺的反应策略。反应生成的产物可快捷地转化为相应的苯并磺内酰胺衍生物。相关成果发表在Organic Letters（DOI:10.1021/acs.orglett.2c03771）。

前沿科研成果

Na₂S₂O₅的多功能应用通过多组分串联环化反应合成氟烷基化的磺酰亚胺

苯并磺内酰胺类化合物在药物分子中的重要性不言而喻，在磺酰类化合物的构建中, 通过二氧化硫插入的方式越来越被研究者所重视。各种各样的二氧化硫替代物被相继报道，但是发展高效、绿色、原子利用率高的二氧化硫插入途径构建苯并磺酰亚胺的反应仍鲜有报道。本论文作者采用廉价易得的Na₂S₂O₅——不仅作为二氧化硫替代物，且作为该体系中的还原剂参与氟烷基自由基的产生及后续自由基的环化，高效合成了氟烷基取代的苯并磺酰亚胺类化合物。

作为该课题组之前工作（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7266.）的延续，作者初步设想通过在N-芳基氰胺中氮的邻位引入卤素原子，将环化机理由原来的氧化环化变为还原环化。而无机二氧化硫替代物具有还原性的特点。作者因此设计了多氟卤代烷烃（以二氟溴乙酸乙酯为例）、Na₂S₂O₅及邻位碘代N-芳基氰胺的三组分反应。

图1. 反应设计（来源：Organic Letters）

在提出了新的设计思路后，作者以邻位碘代N-芳基氰胺1a为底物，BrF₂CO₂Et 2a为氟烷基自由基来源，Na₂S₂O₅还作还原剂及SO₂的来源对该转化进行了尝试，经过一系列条件筛选后确定最优的反应条件为DMF/H₂O作为溶剂，80 °C反应12 h，以72%的产率得到氟烷基取代的苯并磺酰亚胺（图2）。

图2. 条件筛选（来源：Organic Letters）

在上述条件优化的基础上，作者随后考察了该反应的底物适用范围。分别考察了五元环侧链（3a-3g）（图3）、六元环侧链（5k-5u）及苯环上取代基的范围（5a-5g）（图4）均能以不错的产率得到目标产物。其中，偕二甲基效应可显著提升六元环底物的产率（5a, 5q-5r）。作者还对氟烷基自由基的来源进行了拓展，除酯羰基外，酰胺及酮羰基取代的二氟溴代烷烃（6a-6c）和全氟代碘代烷烃（6e）均能以不错的产率实现环化（图5）。

图3. 五元环底物拓展（来源：Organic Letters）

图4. 六元环及苯环底物拓展（来源：Organic Letters）

图5. 氟烷基自由基部分的拓展（来源：Organic Letters）

作者对克级规模的实验也进行了尝试，取得了较好的结果（图6）。此外，氟烷基取代的苯并磺酰亚胺5a 或 3a均可以在氢化铝锂作用下以较高的非对映选择性生成相应的苯并磺内酰胺衍生物7或9，且上述化合物可以通过简单的Mitsunobu反应高产率生成四元并环产物8或10。上述结果进一步证明了该合成策略具有较好的实用性和潜在的合成应用价值。

图6. 克级实验及转化实验

作者进行了一些机理验证实验后（图7），提出了相应的反应机理（图8），首先Na₂S₂O₅产生的SO₂^·^-与2a作用生成Rf·，Rf·与4a加成生成Ia后再进行分子内环化生成IIa，捕获体系中的SO₂，这时Na₂S₂O₅起到提供SO₂的作用，IIIa对苯环进攻生成IVa后再被SO₂^·^-还原，离去卤素原子完成环化，Na₂S₂O₅又起到了还原剂的作用。