人免疫缺陷病毒的受体与辅助受体

人类免疫缺陷病毒(HIV)是艾滋病的病原体。由于该病死亡率高，目前还没有被广泛接受的有效治疗方法，因此世界各国都非常重视艾滋病。当感染艾滋病毒时，艾滋病毒首先与靶细胞上的受体结合，然后它可以进入细胞并在其中繁殖。因此，充分了解HIV的受体和共受体对于控制HIV的感染和传播是非常重要的。

1.1的受体。艾滋病病毒

早在10多年前，人们就发现抗CD4抗原的单克隆抗体可以在体外防止病毒与细胞结合和病毒感染。后来发现将CD4基因转入不表达CD4分子的细胞，使细胞表达CD4蛋白[1]，表达CD4抗原的细胞可以被HIV感染，于是认为CD4是HIV的受体。后来发现HIV包膜糖蛋白的前体gp160被转录切割成gp120和gp41，两者以非共价方式连接在一起，形成分别由三个gp120和gp41组成的寡聚体[2]，其中gp41可以穿过病毒包膜。Gp120与宿主细胞的CD4分子具有高亲和力。通过两者的识别，病毒吸附在细胞表面，改变了gp41的构型，引发了细胞间的融合。表达gp120的感染细胞与未感染的正常CD4细胞形成合胞体，导致正常细胞死亡[2]。

2.HIV辅助受体

2.1辅助受体和细胞嗜性菌株

10年后，1996年发现CCR5和CXCR4是HIV的辅助受体。因为CD4分子本身只能诱导病毒包膜蛋白的构型变化，而不能使HIV进入靶细胞，所以必须与辅助受体相互作用才能进入细胞[3]。最近，Weissenhorn等人[4]和Cham等人[5]分别将两种穿膜糖蛋白gp41的胞外大片段共结晶，揭示了gp41的核心结构与流感病毒的HA2蛋白非常相似，因此推测HIV进入靶细胞的过程与流感病毒相同。Gp120与靶细胞表面的CD4分子结合，然后与辅助受体相互作用，触发包膜糖蛋白的构型变化，使gp41暴露出来，使融合肽穿透靶细胞。的确，HIV与CD4的结合增加了gp120-CCR5的相互作用效率，也证明了CXCR4与细胞膜上的CD4-gp120复合物结合[6]。后来有报道称，人巨细胞病毒也能编码β-趋化因子受体US28，可被HIV-I作为辅助受体进入靶细胞[7]。

不同来源的病毒感染不同类型细胞的能力是不同的，这就是所谓的细胞嗜性。所有HIV毒株都能感染初级CD+4 T淋巴细胞。许多新病毒株可以在单核细胞中很好地复制，但不能感染T细胞系。该菌株被归类为单核细胞或巨噬细胞的M-热带菌株[8]。另一方面，其他病毒株，尤其是那些能够在体外培养的淋巴细胞中繁殖的病毒株，也被称为T细胞系适应性毒株。它只能感染原始T淋巴细胞，而不能感染单核细胞或巨噬细胞，这被称为T-tropicstrains (T-trop)2.2辅助受体和病毒感染。M-Trop在体外不能诱导合胞体(称为非合胞体诱导型)，T-trop在体外能诱导合胞体(称为合胞体诱导型)。1996年初，冯等辅助受体的发现对于理解病毒的传播和宿主的抵抗力具有重要意义。感染HIV-1并在宿主体内定居(无论是性传播、垂直传播还是血流传播)的菌株在M-trop中优先[6，7]。也就是说，虽然部分感染者体内同时存在M-trop和T-trop，但大部分原感染者是HIV的M-Trop。比如有些人(有些妓女和艾滋病病毒感染者的配偶等。)不断接触艾滋病毒，但他们没有。体外研究表明，这些欧洲人的外周血单核细胞(PBMC)抵抗M-trop感染，但不抵抗T-trop感染。在分析它们的基因型时，发现CCR5是一个缺失纯合子，辅助受体不在其细胞表面表达。PBMC不能传递CCR5介导的信号。有人认为这是因为CCR5细胞主要分布在黏膜表面，病毒通过性接触进入细胞内3.受体和治疗。但在注射毒品和接受感染血液的HIV阳性携带者中，原来感染的病毒株也是T-trop，这说明HIV感染并不局限于粘膜表面的细胞，在最初感染时还需要单核细胞和巨噬细胞来抵抗T-trop的感染。影响CCR5和CXCR4基因表达的因素以及这些基因的点突变都影响病毒感染。IL-2促进它们的表达，从而加速病毒感染。辅助受体的配体，如β-趋化因子，可以阻断或减少HIV进入靶细胞了解HIV是如何进入靶细胞的，有利于艾滋病治疗策略的制定。干扰病毒与受体的结合是预防和治疗HIV感染和发病的可行途径。。发现T-trop的HIV进入靶细胞时，CXCR4作为辅助受体；CXCR4的天然配体是趋化因子SDF-1。识别CXCR4的抗体可以阻止T-trop进入靶细胞，但不能阻止M-trop的感染。M-trop HIV以CCR5为辅助受体，CCR5是β-趋化因子的受体。约90%的性传播HIV为M-trop，艾滋病患者的HIV主要使用CCR5，而CXCR4很少作为辅助受体此外，这些辅因子的发现对于我们理解M-trop向T-trop的转化以及感染者的发病机制也具有重要意义。在原发感染中，M-trop占优势，在大多数人的体内都有，但确实有一部分人携带T-trop的HIV。遗憾的是，M-trop为什么会有这种优势，是什么原因导致它永远变成T-trop，目前还不清楚。病毒本身的变异可能是原因之一；M-trop的优势可能会保持，因为它适合于M-trop复制，但这个条件不适合于T-trop复制。一旦这种平衡被一个或几个因素破坏，就可能引发向性的转换。M-trop的HIV在许多感染者中的广泛存在，特别是那些长期HIV阳性但不发病的人，支持了这种说法，也证明了宿主自身因素在控制性偏好转换中起着重要作用。HIV嗜性的转变使整个新的天然CD+4T细胞群被病毒感染，可能引起疾病或加速病程。。然而，T-trop HIV一旦在体内繁殖，其毒力特别强，并可加速病程[10]。考试网站安排

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3.1靶向CD4分子

3.1.1单克隆抗体

人类免疫缺陷病毒的受体和辅助受体来自哪里

抗CD4抗体可以阻断HIV的传染性，制备直接识别位点，阻止病毒与CD4分子结合。还提出了使用识别CD4抗体(独特型抗体)的抗体，其具有被病毒识别的表位，使得病毒可以结合该抗体但不结合CD4分子[14]。识别gp120的中和抗体是阻止病毒与其受体结合的手段之一。无症状HIV阳性携带者的中和抗体可以减缓艾滋病患者的病程[14]。考试网站安排

3.1.2重组可溶性CD4

通过基因工程制备对病毒gp120具有高亲和力的CD4分子，rcCD4阻断病毒的附着，防止HIV感染和合胞体形成。在用CD4治疗感染病毒的猴子时，发现rcCD4可以抑制病毒的生长，改善骨髓的功能[15]。

其他

肝素还可以阻断HIV与CD4分子的结合，从而防止感染和合胞体的形成，并且证明这种化合物没有毒性。此外，与病毒膜蛋白gp120序列相同的8个肽与HIV竞争CD4等。，据说可以减少病毒感染。

3.2靶向辅助受体5

CCR5在HIV感染的初始阶段起着重要的作用，而CXCR4在AIDS的后期发作中被T-trop HIV使用。同时，它们也是趋化因子受体。趋化因子及其受体在体内的作用是引导特定的白细胞向炎症部位迁移。所有T细胞化学引诱物选择性吸附记忆/活化的T细胞。CCR5是β-趋化因子Rantes、MIPα和MIPβ的受体，其中MIP-1β以CCR5为主要受体，而其他趋化因子识别CCR5以外的其他受体。竞争实验表明，MIP-1β可以与HIV竞争CCR5受体，阻止病毒与细胞融合[15]。动物实验表明，Rantes能增加巨噬细胞对病毒的抵抗力。CXCR4是SDF-1的受体，SDF-1可以抑制HIVT-trop的。识别CXCR4的单克隆抗体可以抑制SDF-1诱导的细胞趋化性和细胞内钙的变化[17]。

因此，当使用多肽或其配体阻断CCR5，或通过基因治疗干扰CCR5基因的表达，并用识别辅助受体表位的疫苗预防HIV感染时，需要建立动物模型来测试辅助受体的治疗，因为HIV在非人细胞中复制较差，还需要克服HIV进入动物细胞的屏障。CCR5也是猿猴免疫缺陷病毒(SIV)的辅助受体，但SIV株的特征与T-trop相似，但与M-trop不同[18]。因此，猿猴试验不能完全反映HIV-1在体内的情况，因此有人提出使用产生人CD+4CCR5的转基因小鼠进行疫苗试验[18]。

HIVgp120和CCR5之间的相互作用对中和抗体敏感。大多数抗体可以阻止gp120与CD4分子的结合，但可以阻止CCR5的结合。因为CCR5是人体内的正常成分，免疫原性差，所以不能直接作为疫苗使用。而CCR5蛋白可以用来筛选人抗体库，抗体库种类繁多，理论上任何抗原都可以筛选出相应的抗体。β-趋化因子的使用可以在体外预防HIV-1感染。据说在体内使用β-趋化因子进行治疗时，需要对β-趋化因子进行修饰，否则会引起人体的炎症反应[19]。