Graves病的发病机制

(一)发病机理

GD的病因和发病机制不明，但公认与甲状腺自身免疫反应有关。其突出特点是血清中存在与甲状腺组织反应(抑制或刺激)的自身抗体。

TSH受体是一类G蛋白偶联受体家族，位于甲状腺滤泡细胞膜上。以TSH受体为自身抗原，机体产生抗TSH受体抗体(TRAb)。TRAb的分子结构和功能并不统一，其中一个能与TSH受体的细胞外结合结构域结合，与TSH相似。TSH受体被激活，甲状腺功能兴奋，导致甲亢和甲状腺肿，所以这种TRAb也叫促甲状腺抗体(TSAb)。一般来说，自身抗体的产生主要与遗传因素、感染因素、毒素、药物等作用下TSH受体胞外域的结构变异有关。，产生免疫原效应。此外，具有某些缺陷的抑制性T淋巴细胞(Ts)会导致辅助性T淋巴细胞(th)的不当致敏。在细胞因子IL-1和IL-2的参与下，B淋巴细胞产生针对其甲状腺成分(如TSH受体)的抗体。

TRAb是一组作用于TSH受体不同结合位点的多克隆抗体。除上述TSAb外，另一种TRAb与TSH受体结合时，只促进甲状腺肿，不促进th的合成和释放，称为促甲状腺生长免疫球蛋白(TGI)；第三种TRAb是一种封闭的自身抗体，与TSH受体结合后可阻断和抑制甲状腺功能，称为甲状腺功能抑制抗体(TFIAb)或甲状腺生长阻断抗体(TGBAb)。少数GD患者有明显的高代谢症状，但很少或没有甲状腺肿大，这可能是由于体内兴奋性抗体(TSAb)占优势所致。

相反，其他患者甲状腺肿大明显，甲状腺功能亢进较轻，可能与TGl分泌较多，TSAb作用较弱有关。此外，GD患者血清中存在高滴度的抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和抗钠/碘同向转运体抗体，表明甲状腺自身抗体参差不齐，故部分GD患者可自发进展为甲减。因此，可以认为GD是以遗传易感性为基础，在感染、毒素、药物等引发剂的作用下，诱发TsH受体胞外域变异，体内免疫系统功能紊乱，抗原特异性或非特异性ts细胞缺乏，免疫耐受、识别和调节能力下降。机体无法控制针对自身组织的免疫反应，ts细胞削弱th细胞的抑制作用，特异性淋巴细胞在特异性Th细胞的辅助下产生异质性TRAb。本病针对甲状腺组织的白细胞游走抑制试验阳性，甲状腺及眼球后部组织有明显淋巴细胞浸润，提示有细胞免疫反应参与。甲状腺的淋巴细胞通过细胞间粘附分子(ICAM-1)/白细胞功能相关抗原(IJAA)粘附于甲状腺细胞，导致GD患者甲状腺细胞增殖，最终导致甲状腺肿。

TAO的发生可能与致病基因、自身免疫、环境、吸烟等因素有关。首先，甲状腺和球后组织有共同的抗原，如TSH受体和侧翼螺旋转录因子片段FOXPl(G2s蛋白)等。，其产生的交叉免疫反应可导致TAO。其次，成纤维细胞中TSH受体、HLA-DR、ICAM-1和HLA-Il分子的表达增加。在局部脂肪细胞的分化和增殖过程中，TSH受体和其他抗原过度表达。从TAO患者血清中纯化的免疫球蛋白可以刺激TAO患者的成纤维细胞表达ICAM-1。因此推测TAO可能与这些免疫分子的相互作用和不协调表达有关。再次，IGF-1和成纤维细胞生长因子(FGF)可以刺激成纤维细胞的增殖，IGF-1在眼外肌、脂肪细胞和炎症浸润细胞中均有表达，因此也被认为与GD的发病机制有关。第四，细胞因子引起的成纤维细胞活性增加，使粘多糖、胶原和糖蛋白分泌增加，与眼球突出和眼间质水肿密切相关。眼球后部组织中的TH1细胞也分泌IL-1、IL-6、IFN-γ和TNF-α，进一步增殖和分化脂肪细胞。

(2)风险因素

1.遗传因素

GD部分有家族史，30%-60%的同卵双胞胎先后有GD。异卵双胞胎只有3%-9%；GD亲属中另一种自身免疫性甲状腺疾病(如慢性淋巴细胞性甲状腺炎)的发病率和TRAb的检出率高于一般人群。

2.感染因素

感染因子与GD的关系尚不清楚，已提出三种可能:①分子生物学上，感染因子的抗原决定簇与TSH受体的分子结构相似，导致抗体与其自身的TSH受体发生交叉反应。如小肠结肠炎耶尔森菌中的TSH受体样物质可增加GD的风险；②感染因子直接作用于甲状腺和免疫淋巴细胞，诱发甲状腺自身免疫反应；③感染原产生超抗原分子，可诱发甲状腺自身免疫反应。

3.精神因素

部分GD患者在临床症状出现前有明显的精神刺激或外伤史。精神因素使中枢神经系统去甲肾上腺素水平降低，CRH、ACTH、皮质醇分泌增加，从而降低免疫监视功能，进而引起GD。