结核短程化疗的理论基础和基本原则

现代化疗的目标不仅是绝育和防止耐药，而且是最终绝育，以防止和停止复发。而现有的抗结核药物多作用于生长代谢旺盛的细菌，对代谢低下的静止细菌作用很小或没有作用。因此，结核的代谢状态及其与药物的相互作用是影响化疗的重要因素。结核病中有4种不同代谢状态的菌群。A组(快繁菌)细菌处于生长繁殖和代谢旺盛期，主要见于pH中性的结核杆菌的细胞壁和空孔内，INH对快繁菌的作用，其次是RFP。B群是酸性环境下的半休眠菌群，PZA可以作用于这类菌群，有利于细胞内静止菌的最终消除。C组为半休眠菌，偶尔突然或短期旺盛生长，RFP最有效。D群是完全休眠的细菌，药物不起作用，必须被机体的免疫机制消灭。在动物实验模型和临床应用中，结核分枝杆菌的快速生长和繁殖被迅速扑灭，显示出早期高效的治疗效果。随着细菌生长速度的减慢，它逐渐失去作用。RFP可以杀死结核杆菌的突然生长，从而减少复发。但如果疗程太短，还是会有复发，所以疗程要一直进行。杀死8组细菌是达到杀菌目的的关键。当这些细菌在巨噬细胞的酸性条件下存在时，只有PzA是有效药物。因此，近年来，在化疗，尤其是短期化疗中加入PZA是非常重要的。PZA能发挥作用的环境必须是pHi5.5，这种环境只能出现在巨噬细胞的溶酶体和吞噬溶酶体中。传统上，PZA对大量细胞外细菌没有作用。新的研究表明，PZA的影响不仅限于细胞内的细菌。一般结节和干酪样物质的pH值为6.5 ~ 7.0。由于急性炎症伴缺氧，二氧化碳和乳酸堆积，pH可降至5.0 ~ 5.5。PZA对这种环境中的细胞外细菌也有影响。PZA的效果一般在治疗的前2个月完成。

抗结核新药的作用机制提示，治疗早期的结核杆菌大部分位于细胞外，包括干酪化区，生长繁殖快，pH偏酸性(pH 6.5 ~ 7.0)，INH效应弱，sm弱。在这种环境下，PZA不可能是杀菌剂。当炎症反应发生时，pH值降低，部分细菌被抑制生长，变成原来模式的B组和C组。这个时候PZA和RFP比INH更有杀菌力，SM则完全没有作用。在空有大量细菌的腔内病变中，由于炎症反应的消长，pH发生变化，导致菌群A、b发生交换，这一理论反映了药物、细菌和病灶环境之间的关系，说明联合用药不仅是为了防止耐药，更是为了达到杀菌和彻底治愈。结核分枝杆菌区别于其他致病菌的重要生物学特性是，它可以长期处于低代谢的静止或半休眠状态(B群和C群)，并在一定条件下重新生长繁殖。因此，除了联合用药外，还需要长期维持相对稳定的血药浓度，使未被杀死的静止菌在再次转变为生长繁殖菌时，暴露在有效药物的控制之下，这就需要定期用药，完成整个疗程。用药不规范或疗程不完整是化疗失败的最重要原因。根据结核病的组织病理学特点，有渗出的早期病灶血供丰富，药物容易渗入病灶。但这类病灶中的细菌大多代谢活跃，药物最容易发挥作用。相反，在纤维干酪样病变中，尤其是厚壁空空洞，药物作用明显减弱。结核组织学改变的可逆性，或在一定程度上抗结核药物的治疗反应，依次为渗出、早期干酪灶、包裹干酪灶、纤维空孔。虽然现代化疗是严格的抗感染治疗，不以组织恢复为目的，但不同组织学变化对化疗的反应仍是影响化疗疗效的重要因素，早期治疗无疑会事半功倍。因此，结核病的化疗与细菌感染的化疗有着显著的不同，我们必须根据其独特的规律掌握正确的原则。这些原则可以概括为早期、联合、规律、适度、全程，其中联合和规律用药最为重要。为了保证这些原则的有效实施，在管理中必须实施监督下的化疗。