质量标准——稳定性试验指导原则1

稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度和光照的影响下随时间的变化规律，为药品生产、包装、储存和运输的条件提供科学依据，并通过试验确立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是:

(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期试验。用一批原料药进行了影响因素试验。加速试验和长期试验需要三批试验产品。

(2)原料药试验产品应当以一定的规模生产，试验产品的量与制剂稳定性试验所需的批次相当。原料的合成工艺路线、方法和步骤应与大规模生产一致。药品试验产品应是放大试验的产品，其处方和工艺应与批量生产一致。对于片剂、胶囊等制剂，每批扩大试验的规模至少为10000片，至少为10000粒。大容量包装制剂(如静脉输液等)的数量。)至少应为每次试验所需总量的10倍。特殊品种和特殊剂型所需数量应根据情况确定。

(3)受试产品的质量标准应与临床前研究、临床试验和规模生产中使用的质量标准一致。

(4)用于加速试验和长期试验的试验产品包装应与上市产品一致。

(5)研究药物稳定性，应采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法和有关物质(包括降解产物和其他变化产生的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应注意降解产物的检查。

(6)由于放大试验小于批量生产的数量，申请人在获得批准后，应首先对通过生产验证的三批批量生产产品进行加速试验和长期稳定性试验。本指导原则分为两部分，第一部分是原料药，第二部分是药物制剂。

1.应用程序接口

API应该按如下方式进行测试。

(1)影响因素测试。这个测试是在比加速测试更激烈的条件下进行的。本研究旨在探讨药物的内在稳定性，了解影响其稳定性的因素、可能的降解途径和降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和降解产物分析方法的建立提供科学依据。一批原料药可以用于测试产品。将供试品放入合适的敞口容器(如称量瓶或培养皿)中，铺成≤5mm厚的薄层。松散的原料药可以摊成≤10毫米厚的薄层。进行以下测试。当检测结果显示降解产物有明显变化时，应考虑其潜在危害，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。

①将供试品在合适的洁净容器中打开进行高温试验，在60℃放置10天，在第5天和第10天取样，按稳定性关键检查项目进行试验。如果样品有明显变化(如含量低于规定限度)，应在40℃下用同样方法进行试验。如果在60℃时没有明显变化，则不进行40℃试验。

②在相对湿度为90%±5%的条件下，于25℃高湿试验开始时将样品置于密闭的恒湿容器中，放置10天，第5天和第10天取样，按稳定性关键检查项目的要求进行试验。同时，准确称量试验前后样品的重量，考察样品的吸湿和潮解性能。如果吸湿后增重大于5%，则在相对湿度为75%±5%的条件下，用同样的方法进行实验。如果吸湿增重小于5%，且其他检验项目符合要求，则不进行该试验。在湿度恒定的条件下，可将饱和盐溶液置于干燥器等密闭容器的下部。根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液(相对湿度75%±1%，15.5 ~ 60℃)和KNO3饱和溶液(相对湿度92.5%，25℃)。

③在强光照射试验中，将试样的开口放置在装有荧光灯或其他合适照明装置的照明箱中，在照度为4500lx 500lx的条件下放置10天。第5天和第10天取样，按稳定性关键检查项目进行试验，特别注意供试品的外观变化。

至于照明装置，建议采用定型设备“可调照明箱”或一个灯柜，在箱内安装几盏日光灯，达到规定的照度。箱内样品台的高度可以调节。排气扇安装在箱体上方，以消除可能产生的热量。箱内装有照度计，可以随时监测箱内的照度。照明箱应不受自然光的干扰，保持照度恒定，防止灰尘进入照明箱。

另外，根据药物的性质，必要时可以设计实验，讨论pH值、氧气等条件对药物稳定性的影响，研究分解产物的分析方法。药物创新应该对分解产物的性质进行必要的分析。

(2)加速实验这个实验是在规定的条件下进行的。其目的是加速药物的化学或物理变化，探索药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输和储存提供必要的信息。需要三批试验产品，在市场上包装，在40℃±2℃，75%±5%相对湿度下储存6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能监测真实的温度和湿度。在试验期间的第1个月、第2个月、第3个月和第6个月末取样，根据稳定性检查关键项目。在上述条件下，如果试验产品在6个月内未能达到既定的质量标准，则应在中间条件下进行加速试验，即温度为30℃±2℃，相对湿度为65%±5%(na 2 cro 4饱和溶液温度为30℃，相对湿度为64.8%)，时间仍为6个月。为加快检测速度，建议使用防水电热恒温培养箱(20 ~ 60℃)。箱内放置有一定相对湿度的饱和盐溶液的干燥器。设备应能控制所需的温度，设备各部分的温度应均匀，适合长期使用。也可以使用恒湿培养箱或其他合适的设备。

对温度特别敏感的药物只能存放在冰箱(4 ~ 8℃)内。本品加速试验可在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下进行6个月。