药师考试知识点：组胺和组胺受体阻滞药

熟悉H1受体阻滞剂的药理特性。
熟悉临床常用H2受体阻滞剂的药理特性。
组胺是一种广泛存在于人体组织中的自活性物质。组织中的组胺主要存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中。所以肥大细胞较多的皮肤、支气管黏膜、肠黏膜中组胺浓度较高，脑脊液中浓度也较高。肥大细胞颗粒中的组胺常与蛋白质结合，物理或化学刺激可使肥大细胞脱颗粒，导致组胺释放。与靶细胞上特异性受体结合产生生物学效应；如小动脉、小静脉和毛细血管，引起血压下降甚至休克；增加心率和心肌收缩力，抑制房室传导；兴奋平滑肌，引起支气管痉挛和胃肠绞痛；刺激胃壁细胞，引起胃酸分泌。组胺受体是H1、H2和H3亚型。各亚型受体的功能见表29-1。组胺的临床应用逐渐减少，但其受体阻滞剂有很大的临床价值。

第一节H1受体阻滞剂
合成的H1受体阻滞剂大多具有乙胺的常见结构。乙胺侧链类似组胺，对H1受体有很大亲和力，但无内在活性，可竞争性阻断。
[药理作用]
1。抗外周组胺H1受体效应。H1受体兴奋时，可通过G蛋白激活磷脂酶C，产生三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DG)，细胞内Ca2+增加，激活蛋白激酶C，从而使胃、肠、气管、支气管平滑肌收缩。它还释放血管内皮舒张因子(EDRF)和PGI2，从而扩张小血管并增加其渗透性。H1受体阻滞剂可以拮抗这些作用。如果首先给予H1受体阻滞剂，豚鼠可以接受100倍致死剂量的组胺而不死亡。H1受体阻滞剂只能部分拮抗组胺引起的血管舒张和血压下降，因为H2受体也参与心血管功能的调节。
2。中枢作用治疗剂量H1受体阻滞剂具有镇静和亲唾作用。作用强度因个体敏感性和药物种类而异，以苯海拉明和异丙嗪为主要药物。酰胺唑和特非那定很难穿过血脑屏障，所以中枢抑制作用很小。苯二胺有轻微的中枢兴奋作用。它们的中枢抑制作用可能与阻断中枢H1受体有关。个别患者还会出现烦躁和失眠。它们还具有抗眩晕和止吐作用，这可能与其中枢抗胆碱能作用有关。
3。其他作用大多数H1受体阻滞剂具有抗乙酰胆碱、局部麻醉和奎尼丁样作用。
[体内过程]大多数H1受体阻滞剂口服吸收良好，2 ~ 3小时达血药浓度峰值，持续4 ~ 6小时。药物在肝脏代谢后，通过尿液排出体外。肝病可以延长药物的作用时间。口服吩嗪后，血药浓度在1 ~ 2小时内达到峰值，t1/2为4 ~ 5小时。但其作用持续时间超过12 ~ 24小时，因为其代谢产物仍有活性。口服后，2 ~ 4小时内酰胺唑血药浓度达高峰，t1/2约为20小时。它在肝脏中代谢为去甲基阿司咪唑，并且仍然具有活性。t1/2为10天，达到平稳血药浓度需要几周时间。
[临床应用]
1。过敏性疾病对荨麻疹、花粉热、过敏性鼻炎等皮肤黏膜过敏有很好的疗效。对虫咬引起的皮肤瘙痒、水肿也有很好的效果。对药疹和接触性皮炎有止痒作用。H2受体阻滞剂和慢性过敏性荨麻疹联合治疗优于单独使用。对支气管哮喘患者几乎无效。对过敏性休克也没有效果。
2。晕车和呕吐。苯海拉明、异丙嗪、布科利嗪、美克洛嗪对晕动病、妊娠呕吐、放射病呕吐有止呕作用。晕车应在上船或出航前15 ~ 30分钟服用。
3。对中枢神经系统有明显抑制作用的异丙嗪和苯海拉明，可用于失眠。
[不良反应]镇静、流涎、乏力等。是常见的，因此在用药期间应避免开车、船和高空工作。少数患者出现烦躁和失眠。此外还有消化道反应，头痛，口干。氯氮平可引起动物致畸，故妊娠早期禁用。局部应用会导致皮肤过敏。咪唑过量会导致晕厥和心脏骤停。

第二节H2受体阻滞剂
用含二甲双胍的侧链取代H1受体阻滞剂的乙胺链，得到选择性H2受体阻滞剂，拮抗组胺引起的胃酸分泌，对H1受体无影响。H2受体阻滞剂是一种有价值的治疗消化性溃疡的新药。目前临床上使用的有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。
[药理作用]该类药物竞争性拮抗H2受体，可抑制组胺、五肽胃泌素和M胆碱受体激动剂引起的胃酸分泌。能明显抑制食物等因素引起的基础胃酸和夜间胃酸分泌。给药后胃液量和氢离子浓度下降。用药4周后，内镜下十二指肠溃疡愈合率为77% ~ 92%。晚餐时一次给药的疗效与一天内多次给药的疗效相似或更好。对胃溃疡疗效缓慢，8周后治愈率为75% ~ 88%。雷尼替丁尼扎替丁抑制胃酸分泌的作用比西咪替丁强4 ~ 10倍，法莫替丁比西咪替丁强20 ~ 50倍。
[体内过程]这类药物口服吸收良好，但首过消除使生物利用度降低到50% ~ 60%。t1/2尼扎替丁消除需要1.3小时，其他三种药物需要2 ~ 3小时。大多数药物以原形通过肾脏排出，但肝功能差的患者雷尼替丁的半衰期明显延长。
[临床应用]用于十二指肠溃疡和胃溃疡。敷用6-8周后治愈率高，延长用药可减少复发。卓-艾综合征需要大剂量。其他胃酸分泌过多的疾病，如胃肠吻合口溃疡、反流性食管炎及消化性溃疡、急性胃炎引起的出血等也可使用。
[不良反应]少见，尤其是雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，长期服用耐受性良好。偶有便秘、腹泻、腹胀、头痛、头晕、皮疹、瘙痒等。静脉滴注过快会使心率减慢，心肌收缩力减弱。年轻男性长期服用西咪替丁会导致阳痿、性欲减退、发育不良。可能与双氢睾酮抑制雄激素受体结合，血雌二醇浓度升高有关。
西咪替丁可抑制细胞色素P-450肝药酶的活性和华法林、苯妥英钠、茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔的代谢。联合用药时，应调整这些药物的剂量。雷尼替丁作用较弱，法莫替丁和尼扎替丁对其无影响。