免疫系统竟是癌症帮凶？

免疫系统保护人体健康已成为常识。然而，近年来，一系列重要发现让大家大吃一惊:参与炎症反应和促进伤口愈合的免疫细胞与肿瘤的恶化密切相关，它们可以促进肿瘤生长，帮助癌细胞转移到其他组织。因此，切断免疫细胞与肿瘤的联系成为抗癌运动的新主题。

5亿多年前，为了抵御外来入侵，我们的祖先进化出了一套防御性武器:一些特殊的酶和蛋白质。如果微生物和毒素突破了某些寒武纪动物的外部防线(如外壳)，这些免疫系统的早期成员就会相互配合，对非法入侵者发起猛烈的攻击——破坏微生物的细胞壁，将化学毒素赶出动物的身体或直接吞食消化。入侵者被彻底消灭后，免疫系统开始修复受损细胞。如果一些细胞受伤太重，免疫系统就会摧毁它们。

这种炎症免疫反应对动物健康的重要性不言而喻。因此，即使经过亿万年的进化，免疫系统的许多功能和特征仍然得以保留。人们发现，即使是果蝇(一种苍蝇，常用的模式生物)等低等生物也与人类有许多免疫基因，脊椎动物和无脊椎动物也是如此——5亿年前，人类和他们的祖先是同一种生物。

多年来，先天免疫系统几乎没有引起免疫学家的注意。他们认为，所谓的先天免疫系统只是一组生物分子，其功能是歼灭任何穿过动物皮肤或外壳的外来物质。免疫学家关注更高级的适应性免疫系统。这种系统可以召唤相应的抗体等“武器”来识别某些外来物质，并有目的地对其进行攻击，而先天免疫系统不具备这种针对性的保护作用。

然而，在过去的15年里，先天免疫系统逐渐进入免疫学家的视野。炎症是先天免疫的标志，与几乎所有慢性病的形成有关:除了类风湿性关节炎、克罗恩病等明显的炎症外，还包括糖尿病、抑郁症、心脏病、中风等致命疾病(见49页侧栏)。近年来，研究人员详细评估了炎症反应和癌症之间的相关性。麻省理工学院怀特黑德生物医学研究所的罗伯特·a·万伯格(Robert A. Vaimberg)说:“在我们的研究领域，炎症反应和癌症之间的相关性已经成为一个焦点问题。”对于这种研究重点的转变，他在自己的教材《癌症生物学》(修订版)中做了重点论述。

癌症的爆发是一个持续的过程:一系列的基因变化导致一群细胞过度增殖，侵入周围组织，形成真正的恶性肿瘤；一些肿瘤细胞“不满足于现状”，转移到远处的组织生长新的肿瘤。长期以来，我们的认识仅限于此。研究重点的转变意味着肿瘤生物学家和免疫学家已经认识到免疫炎症在肿瘤形成过程中起着重要的调节作用。在病变组织真正成为侵袭性肿瘤之前，一些具有伤口修复功能的细胞会被转移到病变组织中，在那里“被迫”成为恶性细胞的帮凶，加速癌症的爆发——正如研究人员所描述的:基因损伤是“导火索”，而炎症反应是“火上浇油”。

在《肿瘤生物学》(修订版)中，Vaimberg认为，肿瘤不是异常细胞的简单集合体，还具有支持其生长的系统、适合肿瘤生长的微环境(包括各种免疫细胞和纵横交错的化学信号转导通路)和网状分布的血管。在人体内，肿瘤被认为是“非法组织”，既不参与供血，也不排除体内毒素，一心为自己“谋取私利”。

这一新观点表明，治疗癌症可能不需要根除所有癌细胞。抗炎疗法可以阻止癌细胞发展成真正的癌细胞，或者阻止癌细胞在体内扩散。通过这种治疗，癌症患者的存活率应该会提高。加州大学旧金山分校的癌症生物学家丽莎·m·库森斯(Lisa M. Coussens)评论道，“我认为没有必要治愈癌症。没必要这样做。如果能控制住癌症，过上稳定的生活，那将是一个巨大的胜利。”
免疫防御

科学家眼中的抗癌分子已经被证明是癌症加速器，甚至有实验结果表明，没有免疫细胞的帮助，肿瘤也不会恶化。

要了解炎症和癌症的关系，首先要了解两个基本问题:机体如何应对入侵者；当炎症反应持续时间过长时，正常的伤口愈合过程如何加速癌变过程？如果不小心踩到了钉子，一些细菌会趁机从脚底钻入体内，但它们在人体内是无法兴风作浪的，因为一旦进入人体，细菌就会受到一群免疫蛋白和细胞的猛烈攻击。在参与防御的免疫蛋白中，除抗体外，还有30种补体蛋白。这些蛋白质是人体其他防御机制的补充，因此得名“补体”。它们可以导致细菌溶解，一旦细菌溶解，人体内的吞噬细胞就会出去吞噬细菌剩余的部分。

一旦遇到不速之客，巨噬细胞和中性粒细胞会把他们整个吞下，消化掉。除了上述两种细胞，吞噬细胞还包括自然杀伤细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞。伤口的愈合除了杀死入侵细菌，还需要血小板的参与:它们从充满血管的间质层迁移到受损的表皮，使血液凝固。然后在一些酶的作用下，大量的蛋白质形成错综复杂的网络来固定皮肤细胞。伤口开始结痂，皮肤长回原形，发炎的战场渐渐沉寂。然而，有时炎症反应并没有真正停止。不仅是皮肤，任何组织都可能因病原体、毒素或基因损伤的存在而长期发炎，从而成为心脏病、癌症等疾病的“温床”。

除了第一道防线，脊椎动物还有其他对付病原体的“武器”:适应性免疫反应可以识别入侵者的分子特征，然后有针对性地进行攻击。这项任务的主要执行者是B细胞和T细胞。B细胞制造的抗体分子既可以直接“压制”病原体，也可以标记病原体，让其他分子或细胞消灭病原体；t细胞可以诱导被感染的细胞自杀，或者分泌特殊的化学物质来指导其他免疫分子的活动。

大量证据表明，慢性炎症与某些肿瘤的恶化密切相关。事实上，研究人员早就怀疑炎症和癌症之间存在某种关联。1863年，德国病理学家鲁道夫·魏尔啸在恶性肿瘤中发现了免疫细胞。1978年，意大利米兰大学附属人类临床研究所的Alberto Mantovani观察到先天免疫细胞倾向于聚集在某些肿瘤附近。1986年，美国哈佛医学院癌症生物学家哈罗德·f·德沃夏克(Harold F. Dvorak)指出，癌症是一种“无法治愈的伤口”。然而，仍然有生物学家坚持认为，免疫系统不仅可以保护身体免受病原体的侵害，还可以清除有癌变倾向的细胞。什么是对的，什么是错的？在仔细观察了癌症周围的微环境后，科学家们似乎有了答案。

还是癌症？

一旦靠近肿瘤，巨噬细胞就会受到肿瘤细胞发出的信号分子的干扰，成为免疫系统的叛徒，从而有利于肿瘤的生长。什么分子有这样的魔力？

20世纪90年代末，英国伦敦大学玛丽女王癌症研究所的Frances Balkwill研究了人体内的一种蛋白质分子。这种分子类似于激素，是一种免疫信号分子，可以在高浓度下杀死癌细胞，所以科学家称之为肿瘤坏死因子(TNF)。但当低浓度的肿瘤坏死因子在肿瘤内停留时间较长时，可能会产生相反的效果。在一次实验中，Baldwin敲除了小鼠体内编码肿瘤坏死因子的基因，使其无法合成肿瘤坏死因子。实验结果令人惊讶:老鼠成了癌症绝缘体！她回忆说:“这个结果在科学界引起了一场‘地震’。把肿瘤坏死因子当抗癌药研究的科学家都傻眼了，原来的抗癌分子突然变成了癌症加速器。”

如今，基因敲除技术已经非常成熟。选择性敲除小鼠基因可以验证该基因的特定功能。我们可以用这种方法来研究癌症和炎症之间的相关性。

1999年，Cousens、Douglas Hanahan和Zena Werb发表文章指出，即使转基因小鼠的癌基因被激活并产生癌前组织，只要没有肥大细胞(一种先天免疫细胞)，它们仍然不会形成真正的肿瘤。2001年，美国爱因斯坦医学院的杰弗里·w·波拉德(Jeffrey W. Pollard)和他的同事培育了一些易患乳腺癌的转基因小鼠。虽然在小鼠体内可以发现有癌变倾向的组织，但如果没有巨噬细胞的辅助，这些组织不会完全恶化。

新发现并不是对传统观点的完全否定。事实上，免疫系统是一把双刃剑。这个系统的细胞和分子网络的复杂程度仅次于大脑，而且存在矛盾:有时给癌症开“绿灯”，有时却开“红灯”。一些先天免疫细胞，比如自然杀伤细胞，确实可以抑制肿瘤的生长。而其他免疫细胞，则是和平时期消灭肿瘤的“正义之师”。只有当微环境处于炎症状态时，它们才能“帮助他人”。此外，炎症反应不会导致所有器官的肿瘤形成。炎症和通过血液扩散的癌症之间的关系还有待进一步确定。