专家“把脉”中药提取物开发

近10年来，我国植物提取物出口额从1997年的1.23亿美元增长到2006年的4.77亿美元，增幅达287.8%，发展之快令人瞩目。(由于大部分中药都是植物药，“中药提取物”和“植物提取物”这两个词组在国内业界通常是一视同仁的。——编者注)针对这种情况，在近日中国医药生物技术协会举办的“第四届中药提取技术国际研讨会”上，与会学者指出，虽然出口量在不断增加，但近10年来，我国植物提取物在世界提取物市场的份额并未取得实质性突破。中国提取物的市场份额1997年为4.39%，2005年为4.51%，2006年为4.51%。成都中医药大学药学院万德光教授认为，中国要成为植物提取物大国还有很长的路要走，需要在科技创新、资源保护和开发方面做出努力。
■问题一:科技含量不足，产品附加值低
整体来看，国内大部分厂商的主要产品还处于粗提阶段。1999年，加工程度低、附加值低的中药原料占我国中药出口总额的64%，而附加值相对较高的中药成品和中药提取物仅占16%和20%。到2006年，这种情况得到了明显改善:高端提取物产品——合成和再加工糖苷及衍生物成为出口产品，年出口额达到2.99亿美元，同比增长61.52%，占提取物出口总值的63%。2006年1-6月，对提取物出口量排名前30位的企业的主要产品进行了调查，发现部分生产企业已将高端提取物作为主要研发和经营对象。然而，与1000多家提取物制造商相比，30家的数量太低了。
▲药方一:加大R&D投入
万德光认为，提取物的产品结构实际上反映了生产厂家的技术进步。以粗提物为主的厂家多为劳动密集型企业，以高端提取为主的多为技术密集型企业。总的来说，我国植物提取物产业技术体系发展迅速，但不平衡。在我国众多从事植物提取物生产的企业中，劳动密集型企业仍占很大比重。因此，我国植物提取物行业仍应加大技术研发投入，提高产品的科技含量，逐步提高高端提取物的市场份额。
▲药方二:加快产业技术创新
“提取物产品从粗提物向高端提取物发展是必然趋势。在这个发展过程中，我们必须依靠技术创新来提高技术水平和质量标准。”万德光指出，一方面，技术水平的提高体现在新技术、新方法的应用上，如大孔吸附树脂技术、超临界流体萃取技术、高速逆流色谱技术、双水相萃取技术、膜分离技术等新技术被广泛采用；另一方面，还体现在工艺装备水平、产品质量标准和分析检测技术的提高。目前，高效液相色谱(HPLC)、高效薄层色谱(HPTLC)、气相色谱(GC)、气相色谱/质谱(GC/MS)、高效液相色谱/质谱(HPLC-MS)等分析仪器和技术已逐渐得到广泛应用，指纹图谱技术将逐渐成为常规检验技术，有助于提高提取物产品的质量控制水平。【/br/】万德光特别指出，提取物生产企业在技术创新上要重点发展绿色技术。绿色意识对中药产品走向国际市场有很大的促进作用。2003年和2004年前5个月，绿色中药达标企业出口平均增速远高于同行业，绿色中药达标企业出口额占中成药及提取物出口总额的1/6。
此外，在提取物行业，大量野生药用植物对环境的破坏和工厂废弃物对环境的污染仍然十分严重；而且很多提取企业长期使用氯仿、丙酮等有害溶剂，其危害不容忽视。从植物提取物行业的长远发展来看，这些问题应该得到重视和有效解决。
▲药方三:上升到植物药层面
万德光认为，从植物提取物上升到植物药，可能是中药国际化的途径之一。植物是中药进入国际市场的长期目标，植物提取物可以为这一目标铺平道路。从印度进口大量粗提物，深加工后销往国际市场，从中赚取大量利润。同样，中国的一些高端提取物大量出口到欧美市场，被这些国家的药企制成制剂，再销往包括中国在内的其他国家，从中获取了大量利润。由此看来，中医只有以“药”的形式被世界认可，才能体现出应有的价值。因此，从植物提取物升级为植物药才是中药产业的长远利益所在。
■问题二:生产企业难以突破技术壁垒
据统计，2005年1-6月，我国从事植物提取物进出口的企业有1085家，其中涉及出口的有736家。我国现有的浸膏生产经营企业规模不够大。很多中成药厂和精细化工企业也在生产这种提取物，还有很多企业在做类似的作坊式生产。
万德光认为，提取物生产企业数量的迅速增加固然可以促进和刺激我国提取物产品的研究和生产，但同时也存在至少两个负面影响。一是导致很多产品质量标准混乱，缺乏与国际接轨的行业标准。欧洲、美国、日本等国家和地区都对植物提取物制定了严格详细的规范。标准的缺失必然导致中国提取物产品缺乏竞争力，无法突破国外技术壁垒。第二，导致不健康的市场竞争。有些品种大家都可以生产。为了赢得市场，许多企业竞相压低价格或以次充好，以获得低价和销量。比如1995年，银杏叶提取物的出口价格是500美元/公斤，现在由于国内恶性竞争，已经降到25美元/公斤左右。
▲药方一:加强行业规划
万德光认为，要解决上述问题，我国浸膏行业需要进一步加强行业规划，调整产品结构。相关行业协会要积极引导行业，在产业结构布局和行业资源整合中发挥作用。比如，为了避免氢溴酸加兰他敏项目中A、B、C、D四类企业的恶性竞争，可以引导A类企业种植石蒜，B类企业生产醇提物，C类企业生产粗提物，D类企业生产精制品。(海关根据企业经营、报关、遵守海关法律法规等情况，对企业设置了四个管理类别——A、B、C、D——编者注)。这样既能保证原料的充足供应，又能避免国外从粗提取到提炼的利润损失，从而形成固定稳定的产业链。
▲药方二:实行市场准入制度
万德光认为，提取物行业实行市场准入制度很可能成为行业改革的趋势。市场准入制度可能在两个层面受到限制。一个是企业准入限制，一个是产品准入限制。企业准入限制就是限制硬件设施差、技术落后、管理水平低的企业进入市场。产品准入限制主要是从产品质量角度出发，禁止达不到药典或行业标准的产品进入市场。
如果实行企业准入限制，应该有一个循序渐进的过程，不会影响行业的整体发展。产品准入限制应基于行业标准。这样既能遏制行业长期以来的恶性竞争，又能促进企业技术进步，提高产品质量。而且从国际市场来看，由于提取物的出口必须符合国外药典或标准并通过相关认证，因此实施企业准入限制和产品准入限制将是提取物行业的必然选择。
▲药方三:推行GMP和GEP
“与其被动地根据市场出现的问题调整产业结构，不如提取物企业主动提高自身水平”。万德光认为，实施GMP、GEP等生产标准是解决上述问题的方法之一。【/br/】GMP引入我国医药行业已有较长时间，积累了较多经验，在提取物行业易于实施。GMP的实施将有助于形成基于产品质量的行业意识，提升中国提取物企业的国际形象。GEP意味着良好的提取规范，这不同于GMP对产品生产各个环节的全面监控。GEP专注于萃取过程的管理，例如萃取、浓缩、色谱、结晶、过滤和干燥等单元操作的标准化。GEP的实施对于提高提取物产品的质量稳定性非常有用。
▲药方四:加快建立行业标准
目前国内大部分提取物产品都没有行业标准。中国提取物要突破各种技术壁垒，需要建立和完善与国际接轨的行业标准。目前，我国提取物行业发展迅速，加快建立行业标准的呼声越来越高。万德光介绍，中国医药保健品进出口商会提取物分会在这方面做了一些工作，授权湖南金农生物资源有限公司、湖南九辉现代中药公司、Xi安天成医药生物工程公司、山东绿叶制药有限公司等企业为“单味植物提取物标准制定单位”。目前，中国的提取物出口日益扩大。可以预见，未来3 ~ 5年，有可能起草和制定大量植物提取物行业标准。
■问题三:资源消耗增加，发展不可持续
由于出口均价较低，中药提取物出口量的增加很大程度上应归因于出口量的增加，这意味着植物资源的消耗在增加，而一些药用植物资源却在日益减少，这可能是不可持续的。如石杉碱甲，因其价格高(约300万元/公斤)，被许多企业大力开发，但鲜有企业重视其资源植物千层的可持续利用。
蛇足石杉以野生为主，栽培难度较大。经过几年的大力采挖，可供采挖的数量明显减少，其药材价格从2002年的13 ~ 15元/公斤，上升到今天的60 ~ 80元/公斤，并呈上升趋势。
▲药方:打造可持续的产业链
万德光指出，如果不控制目前的利用率，再过几年，千层树就会被列入濒危植物名录。因此，提取物行业要想实现可持续发展，不仅要从产品的角度看问题，更要从产业链的角度进行规划。要解决药用植物资源日益减少和提取行业需求日益增加的矛盾，可以从两个方面考虑。一是大力发展药用植物的育种和栽培，二是利用生物技术和生物工程手段获得所需产品。
中国医药报记者许
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■超临界流体萃取(SCFE)是应用于中药提取领域的高新工程技术，是利用超临界流体(SCF)代替常规有机溶剂提取分离中草药有效成分的新技术。SCFE的优点是可以在接近常温下萃取分离不同极性和沸点的化合物，几乎保留了全部有效成分，无有机溶剂残留。产品纯度高，收率高，操作简单，节约能源；通过改变萃取压力、温度或加入适量的夹带剂，可以改变萃取剂的溶解度和选择性。利用SCFE提取分离中草药成分引起了国内外学者的关注，并进行了广泛的研究。提出了许多中药材的SCFE工艺条件(或SCFE软件)，并正在逐步推广应用于生产。
超声波提取技术:超声波提取技术是近年来应用于中草药有效成分提取分离的一种提取方法。与常规提取方法(煎煮法、水蒸气蒸馏法、渗漉法等)相比，)，具有提取时间短(< 30分钟)、提取率高(提高2 ~ 3倍)、低温提取有利于有效成分的保护等优点。目前，超声波技术已广泛应用于中药的质量分析和少量提取，但在大规模生产中应用较少，有待进一步探索。【/br/】酶工程技术:中药材成分复杂，既有有效成分，也有像蛋白质这样不必要的成分。非必需成分不仅影响植物细胞中有效成分的浸出，还影响中药液体制剂的澄明度。选择合适的酶可以通过酶反应温和分解植物组织，加速有效成分的释放和提取；选择合适的酶可以分解和去除淀粉、蛋白质、果胶等杂质。影响液体制剂，还可以促进一些低极性脂溶性成分转化为易溶于水的苷类，有利于提取。
超滤技术:超滤技术是20世纪60年代发展起来的一种膜分离技术，以多孔半透膜-超滤膜为分离介质，具有分离不同分子量分子的功能。近年来，国内外学者将其应用于中药提取液的澄清和分离，取得了良好的效果。可与高速离心、酒精处理等其他分离方法联用，对中药液体制剂进行澄清、分离、提取和浓缩，也可用于灭菌和除热。目前该技术在中药生产中的应用刚刚起步，实验研究较多。该技术在大规模生产中的应用有待进一步完善。
高速逆流色谱(HSCCC):是一种不需要任何固体载体或支持物的液-液分配色谱技术。具有分离效率高、产品纯度高、无载体吸附和样品污染、制备量大、溶剂消耗低的优点。目前，高速逆流色谱已成功开发出分析型和生产型两大类，用于中草药的分离、制备和定量分析。样品体积可以从毫克到克，样品体积可以从毫升到几百毫升。它不仅适用于非极性化合物的分离，也适用于极性化合物的分离。也可用于中药粗提物中成分的分离，也可用于进一步精制。
除上述技术外，大孔吸附树脂纯化分离技术和高速离心分离技术已经广泛应用于中药提取物的生产。