浅谈中药冻干粉成型的影响因素

中药注射剂有1 400多种。但由于中药注射剂提取方法的不完善，大部分种类的注射剂都是注射原料药的有效部位，部分大分子物质没有完全去除。时间长了，颜色加深、浑浊、沉淀，使澄明度不合格，导致疗效降低甚至失效。另外，中药注射剂加热灭菌后稳定性差，不能长期储存，严重影响其扩大生产。这个问题在复方中药注射剂中尤为突出。中药粉针剂特别适用于对热不稳定或在水溶液中易分解失效的中药活性成分的注射剂的应用。但由于冻干工艺复杂，有时产品会塌陷收缩，外观冰晶较多，含水量过高或过低等诸多问题。本文讨论了影响中药冻干粉外观质量的几个问题，并对研发过程中的几个主要影响因素进行了探讨。
1冻干制剂存在的问题、原因及解决方法。中药冻干粉的质量一般通过外观、复水、pH值、吸湿性、干燥失重、有效成分含量、稳定性等来衡量。如果将药物制成纳米颗粒冻干粉，还应考察其再分散性、形态、粒径、包封率、载药量、体外释药特性[1]。其中，外观要保持原体积，不塌陷，不缩水，表面光洁，整件可脱落但不散落。颜色要均匀，无斑点，质地要细腻。在冷冻干燥过程中，产品外观往往不合格，本文将对此进行探讨。
1。1冻干品的收缩性鲍春杰[2]曾分析过影响生物制剂冻干品收缩性的原因，指出药物中含有残留水分。在冻干过程中，只要控制好药物浓度、干燥过程中的真空度、终点温度、保温时间等因素，及时用空气体隔离将药物密封，就可以防止药物收缩。解决药物潮解和萎缩的关键是有效彻底的干燥。通过调整药物支撑剂的浓度，提高干燥箱的温度，在高度真实空的情况下尽可能延长脱附干燥时间，保证中药制剂的含水量低于3%，同时在从盒中密封的过程中避免药物与潮湿空气体的接触。药液浓度不宜过高或过低，升华时温度高于共晶点或解吸时温度过快，均可导致冻干品收缩。解决方法:在制备过程中应加入一些填充剂，如甘露醇，以改善产品的外观。在升华过程中，产品的温度应严格控制在共晶点以下。在解吸过程中，搁板温度不应上升过快。一般应控制在每小时5℃左右，固体部分不超过崩解温度。
1。2预冻时喷雾瓶温度过高，产品不冻，升华干燥时升温过快，产品温度超过共晶点，部分产品融化，真空空下干燥界面喷出少量液体的现象。解决方法:严格控制预冻温度。一般产品比共晶点低10℃左右，保持一定时间。产品只有冻成固体，才能升华。另外升华干燥的温度要控制好，升温速度要均匀，不能太快。
1。3升华时停机10分钟以上或烘箱漏风造成分层。解决方法:产品入箱时检查门封，防止老化。如有必要，在其周围涂抹少量real 空润滑脂。升华过程中如突然停电或其他原因停机，应立即关闭real 空蝶阀，使产品处于real 空状态，并尽快修复，以启动继续升华。分装后的药液存放时间长了，药物中的一些不溶物会沉淀出来，也会导致分层。
1。4冻干箱预冷时，箱内大量水分会在搁板上结霜。当产品进入箱内时，霜会从货架落入产品内形成结晶中心，从而使产品结晶。解决方法:产品提前半塞或加盖，或者产品放入箱内后开机预冻。
1。5不合格含水量1。5.1含水量高的产品含水量高。干燥后应除去95% ~ 99%以上的水分，含水量一般应小于3%。水分含量高的主要原因是:液层过厚，产品本身吸湿性强，解吸干燥时温度过低。解决方法:容器内药液不要太稠，一般10 ~ 15mm。打开箱门用的空气体要用硅胶脱水后再过滤或用氮气。产品离开盒子后应立即密封。如果时间过长，产品应保持在true 空状态。在解吸和干燥过程中，搁板温度应恒定在30℃左右，以除去残留水分。陈等[3]分析了生物制品冻干粉针剂样品放置一段时间后残留水分增加的原因:进行了水分测定、真实性空度检测、二甲基硅油和丁基橡胶药用瓶塞干燥失重检测。结果表明，丁基橡胶药用瓶塞在灭菌、干燥和冻干过程中水分去除不完全是导致样品中水分增加的直接原因。1.5.2水分含量低，干燥时间过长，或分析干燥时温度过高。
1。6产品瓶破损。中药冻干粉在快用完时，有时会出现破瓶现象。鲍春杰等[4]讨论了冻干过程中玻璃瓶脱底破碎的原因，指出破碎的次数和程度与温差和形成温差的速率成正相关。建议通过调节温度，使升华过程中样品温度与搁板温度的温差小于20℃，从而缩短冻干周期，解决破瓶问题。2辅料对中药冻干粉的影响[5]，除了少数药物含有较多成分可以直接冻干外，其他几种药物都需要与适当的辅料混合制成混合溶液后才能冻干。对于不同的冻干产品，应根据试验结果最终确定添加剂的配方。冻干溶液的浓度一般为4% ~ 25%，10% ~ 15%，糖为5% ~ 10%。如果浓度太高，冷冻干燥过程将会很困难。同时，不同配方的添加剂对干燥后产品的残留水分含量也有一定的影响。
2。1填充剂的种类和用量的影响程建明等[6]在研究苦芩粉针剂冻干工艺的过程中，探讨了不同填充剂及其用量对冻干粉针剂成型性的影响。其中以乳糖和甘露醇为辅料的粉针剂成型性差，熔融时间长，而以HP-β-CD为冻干添加剂的产品易成型，外观均匀疏松，熔融时间最短。唐兰等[7]筛选了参附清冻干工艺过程中不同添加剂对冻干效果的影响。结果表明，在相同药物浓度和添加剂用量下，除甘露醇外，其余4种添加剂均不能使粉针剂成型，只有5%甘露醇和5%HP -β-CD能使制剂基本成型，但外观不如单独使用甘露醇。同时对药物浓度和甘露醇用量进行了筛选，结果表明固体含量为& # 8250；浓度为6%时，冻干液体积小，厚度适宜，有利于冻干，而甘露醇& # 339；8%时，产品成型效果较好，从节约成本和添加较少添加剂的角度出发，最终确定甘露醇的用量为10%。于红[8]对大黄冻干粉针剂制备过程中的支持剂进行了筛选。结果表明，含乳糖的配方成型性差，水溶性差，只有甘露醇成型性好，但溶解性差，因此选择甘露醇和葡萄糖的混合配方。为了进一步确定支撑剂的用量和配比，对葡萄糖和甘露醇的配比进行了筛选，结果表明1: 3配比的配方具有较好的成型性、色泽和水溶性。同时对支撑剂占总固相的比例进行了筛选，条件是支撑剂占总固相的46% ~ 60%。
2。2填料吸湿性的影响不同的填料具有不同的吸湿性。作为冻干粉的辅料，这种差异会导致产品在成型后和储存过程中的含水量不同，这种变化会直接影响药物的外观、稳定性和疗效。Fakes等人[9]在25℃下测定了甘露醇、无水乳糖、蔗糖、D(+)-海藻糖、葡聚糖和聚维酮六种填充剂的吸湿性。结果表明，甘露醇在冷冻干燥前后均为结晶，但无吸湿性。无水乳糖、蔗糖和海藻糖在冻干前都是晶体，冻干后都变成无定形态。而无定形物质的含水量一般会随着环境湿度的变化而快速变化。例如，无定形乳糖将在55%RH下吸收10%的水，并转化为其结晶水合物；右旋糖酐和聚维酮在冷冻干燥前后都是无定形的，在50%RH下可以吸收10% ~ 20%的水分。结果表明，冻干粉的含水量与所选用的填充剂种类有很大差异。冻干工艺条件对冻干过程的影响包括预冻、升华干燥(第一阶段干燥)和解吸干燥(第二阶段干燥)三个主要过程。
3。1预冻预冻是一个恒压降温的过程。考虑到冻干产品的质量和冻干的经济性，预冻温度应比产品的共晶点低10℃左右，一般为-25 ~-15℃，预冻时间一般为2 ~ 4 h，预冻方式有速冻和慢冻两种。速冻法形成的冰晶较小，升华后形成致密疏松的网络结构，而慢冻后晶格较大，升华后留下树枝状或球形空孔洞，减少了机械效应和溶质效应的影响，因为速冻法可以在较高的冻结速率下通过对溶质效应影响较大的范围(水的冰点和共晶点之间)。刘等[10]通过实验比较了不同降温速率下脂质体的冻干特性，得出以下结论:降温速率慢的脂质体在冻干过程中表面塌陷，恶化了传热传质条件，使脂质体内部温度高于降温速率快的脂质体，降低了水蒸气的逸出率，延长了冻干时间，增大了脂质体的粒径，降低了冻干产品的质量；快速冷却的脂质体不仅冻干时间短，而且含水量变化快，冻干后脂质体粒径变化小。降温速率对液体药物和固体食品的冻干特性有不同的影响。
3。2共晶点和崩解温度在冻干过程中的作用。共晶点温度和崩解温度是冷冻干燥的两个重要参数。一般来说，产品的预冻温度应比产品的共晶点温度低10℃左右，升华温度必须低于产品的崩解温度，防止产品因供热过多而塌陷。但升华温度过低会延长干燥时间，增加能耗。冻干产品的共晶点是产品中所有水分冻结的温度[11]。电阻法测定中药冻干粉共晶点的原理是，在低温下，由于冷冻作用，水中的离子固定在某一位置，从而失去导电性，电阻值会突然增大。此时的温度就是共晶点。崩解温度是指冻干品所能承受的温度。
3。3玻璃化在产品冷冻过程中的作用。玻璃化对防止冻干过程中产品的变性和品质劣化以及长期储存的稳定性有重要影响。冻干产品在储存过程中，温度必须低于产品的玻璃化转变温度，以防止产品出现塌陷、表面收缩、结块、硬化、变色等不良症状。冻干产品的残留水分含量对产品的稳定性有很大影响。一般来说，冻干产品的含水量越低，玻璃化转变温度越高，产品越稳定，可以长期保存。但是，含水量越低越好。在冻干组织型纤溶酶原的过程中，文献[12]发现，如果残留水分过低，冻干的组织型纤溶酶原会失去活性，导致结块和凝固。所谓玻璃化，是指物质以无定形的形式存在，粘度大，流动性差的状态。玻璃化转变温度(Tg)是指溶液浓度达到冻结浓度状态并发生玻璃化转变的温度[13]。在冻干过程中，如果温度高于药物的Tg，药物温度迅速下降，表面收缩，微结构被破坏，药物崩解。玻璃药物是在非平衡条件下快速冷冻形成的。与结晶药物相比，它们是不稳定的，当温度变化时，它们倾向于变成结晶状态。然而，对于许多药物来说，提高其在体内的溶出速率意味着提高其生物活性和疗效。与结晶药物相比，药物的玻璃化多孔网络结构具有更高的溶出度和更好的药效。在预冻阶段，Tg与药物浓度有关；在干燥阶段，Tg与含水量有关。
3。4冻干过程中退火的作用退火是指以一定的升温速率将冷冻产品从最终冷却温度加热到低于其熔点的特定温度，并保持一段时间，然后以一定的降温速率将产品冷却到最终冷却温度的过程。周新礼等[14]介绍并分析了药品冷冻干燥中的退火机理，指出退火温度必须高于冷冻产品的玻璃化转变温度；退火时间与再结晶速率密切相关，是退火温度的函数。退火后再冷却过程中的冷却速率不影响升华干燥速率。
3。5升华干燥升华干燥阶段首先是恒温减压的过程，然后在抽真空空的条件下，恒压加热使固体冰升华逸出。货架是产品的热源，箱内压力是产品获得热量的环境条件。如果压力过高，产品会融化，冻干会失败。过低虽然有利于产品中冰的升华，但不利于传热，升华速率反而降低[15]。
3。6分析干燥升华干燥除去约90%的游离水，然后升温至0℃或室温。在干燥过程中，可以除去部分结合水，然后干燥可以降低冻干产品的回潮率。
4质量控制一个成品药物是否稳定，无论对于实验研究还是临床应用都是非常重要的，尤其是在注射剂中。药物的稳定性主要体现在以下两个方面:
4。1制剂稳定性张学农等[16]在紫花鸢尾冻干粉针剂的稳定性试验中，采用中国药典2005年版二部附录[17]的方法，在高温高湿条件下测定紫花鸢尾的含量。结果表明，马蔺子素含量在高湿条件下放置10天后明显下降，而高温等其他因素对马蔺子素含量下降影响不明显，外观无变化，表明马蔺子素包合物冻干粉具有良好的稳定性。
4。2配伍稳定性张淑芳等[18]研究了双黄连粉针剂与抗生素配伍的稳定性，结果表明双黄连粉针剂与庆大霉素配伍后立即沉淀；同时，与酸性药物配伍要慎重。苗玉山等[19]发现以氯化钠为骨架制备的粉针剂外观质量和溶解性良好，但加入氯化钠注射液10分钟后出现红色颗粒状沉淀。山梨醇作为骨架材料具有良好的外观，但其溶解速度较慢。以甘露醇为骨架材料制成的粉针剂具有相同的外观质量和溶解度，与氯化钠注射液无沉淀。李祥妹[20]发现双黄连粉针剂与临床常用输液配伍后，输液中的不溶性微粒增多。当粉针剂的剂量增加时，输液中的微粒数增加。【/br/】5小结冻干品以其独特的优势，解决了热敏性药物的高温破坏甚至生物灭活问题，特别是对于需要静脉注射但在水溶液中不稳定的复方或单体中药。冻干粉针剂的发展和应用解决了许多问题；但在中药冻干粉针剂的研制过程中，有许多问题需要考虑和注意，如辅料的种类和用量对产品成型性和水分含量的影响、生产工艺条件的选择以及冻干过程中存在的问题等。虽然冻干产品存在诸多问题，但只要严格控制生产工艺，制定质量控制方法，中药冻干粉仍有广阔的发展前景。冷冻干燥技术仍然是中药现代化的一项良好而适用的新技术。