新技术在兽药研发生产中的应用

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据统计，我国现有兽药生产企业2000多家，生产的兽药品种和规格约2000个，年产值超过150亿元。中国有5万多家企业，年销售额约170亿元。主要剂型为水针剂、片剂、注射剂，原料药厂比例不到5%。缺少灌注剂、缓释剂、气雾剂等。预防和治疗群体性疾病的市场需求。几个工厂的生产环境、设备、工艺简单落后，生产规模小。兽药研发创新能力弱，新药数量少，产品科技含量低。农业部已将2005年底定为兽药制造商达到GMP要求的最后期限。预示着兽药生产整体水平将会提高，优胜劣汰的竞争将会加剧，有利于新技术、新工艺、新产品的开发和应用。
2提取工艺
中药制剂生产中常用的提取方法主要有煎煮法、回流法、浸泡法、渗漉法等。但这些方法都存在有效成分损失大、周期长、工序多、提取率低等缺陷。药物研究和生产中应用的萃取新技术主要有:
2.1超临界流体萃取技术
SCFE技术是目前国内外广泛研究和应用的新技术。由于超临界流体的密度只是温度和压力的函数，在一定的压力范围内，其密度与溶解度成正比，所以可以通过控制温度和压力来改变物质的溶解度，临界点附近温度和压力的微小变化都可能导致溶质溶解度发生一个数量级的突变。在超临界萃取体系中，可以通过添加其他物质(夹带剂)来改善超临界状态下流体(溶剂)的性质；溶剂的溶解度随着密度的增加而增加。溶质的蒸气压随温度升高呈指数增加；在高压下，低挥发性物质的溶解度随着温度的升高而增大，而在低压下，溶解度随着温度的升高而减小。因此，SCFE可以通过控制系统的压力和温度来选择性地提取一些组分，然后通过改变温度或压力来降低超临界流体的密度，分离出被提取的物质，并回收超临界流体。目前，超临界萃取被广泛应用。
由于通过调节压力和温度可以选择性地萃取某些组分，使萃取分离一步完成，特别适用于挥发性组分、脂溶性物质和高度热敏性物质的萃取分离。产品基本无有机溶剂残留，产品纯度也高。但是，它更适合于提取亲脂性和低分子量的物质。对于糖苷、多糖等极性和高分子量物质，夹带剂(常用的夹带剂有水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等。)应该补充一下。对夹带剂的使用没有足够的理论研究，可测性差。该操作主要是通过实验探索在高压下进行的。设备是高压设备，需要较大的一次性投资。
2.2超声波循环萃取技术
超声波对各种组分萃取分离的强化作用主要是由于其空作用。当空发生时，液体中微小气泡核在高强度超声波作用下发生振荡、生长、收缩、溃灭等一系列动力学过程。湍流效应、扰动效应、界面效应和聚能效应是空在超声萃取体系中的具体表现。超声波提取已广泛用于实验室中少量样品的处理。其时间短、温度低、提取率高等优点已被公认，缺乏有效的工程放大手段是限制其大规模应用的瓶颈。目前，国内市场上出现了越来越多的超声波提取设备，但真正能适合工业化生产的超声波提取设备还很少。本文仅简单介绍超声波循环提取技术及设备。
超声波循环萃取技术在国家863计划和重点项目的支持下，根据生物化学工程的理论和方法，提出了物料与超声场之间的“模拟运动”。根据流体流动和混合的理论，给每个物质颗粒“相同的机会”，可以最大限度地提高超声场的利用率，解决局部超声处理过度和超声波在介质中衰减过快的问题。通过采用独特的循环技术和合理的超声场设计，大大提高了超声场的物料处理能力，低功率超声场可以处理大量物料，解决了超声提取的工程放大问题。目前已形成有效容积0.5升至8000升的实验室SY、中试HF、SC三大系列产品，数十个品种在北京同仁堂、北京大学药学院等近30个R&D和生产单位使用。
与国内外相关设备相比，大量实验证明，超声波循环提取技术及设备具有以下特点。效率高:提取时间仅为常规提取方法的几分之一到十分之几；低能耗:一般在常温下进行提取，单位物料处理能力能耗比常规提取方法可降低50%；产品质量高:由于提取时间短，温度低，降低了产品中杂质的含量，提高了提取产品的质量；提取率高:有效成分能充分释放，甚至一些常规方法难以提取的成分也能快速提取出来；适用范围广:不受溶剂性质、萃取物大小和极性等限制。也可用于提取与纯化的耦合、超声分散、乳液制备、缓释药物超微胶囊和纳米胶囊的制备等。操作简单:可进行间歇萃取或多级连续萃取，有顺流和逆流两种方式可供选择，易于实现自动化，符合+、-的要求；产品质量和高性价比:价格远低于超临界萃取和进口设备，设备占地面积小。但需要加强成套生产线和自动控制一体化的研发。
2.3微波提取技术
微波提取技术也是目前研究较多的提取新技术之一。根据不同物质微波吸收能力的差异，选择性加热基质物质的某些区域或萃取体系中的某些组分，使被萃取物质从基质或体系中分离出来
，进入介电常数小、微波吸收能力相对较差的萃取剂中，从而达到萃取的目的。
微波提取具有时间短、设备简单、适用范围广、提取效率高的特点。微波萃取选择性差的问题可以通过控制微波的功率和时间或结合其他有利的技术来改善。微波萃取一般适用于热稳定物质。对于热敏性物质，微波加热很容易导致其变性或失活。要求材料具有良好的吸水性，否则细胞难以吸收足够的微波使自身破裂，产物难以释放；微波萃取对组分选择性差。
2.4酶法提取
酶法提取是利用酶反应温和分解植物组织，使植物中的有效成分得到有限程度的提取。酶用于提取纤维素类中草药中的有效成分，可以提高有效成分的得率。酶法提取要求高活性、高特异性和温和的反应条件。酶可用作植物药用成分提取中的提取助剂，动物药物提取中的活化剂和脱毛剂，提取液的澄清剂和残渣再利用的催化剂。酶法提取的效果主要取决于酶的种类、用量、酶解时间、温度、pH值、物料细度、搅拌等诸多因素。为了拓宽酶法提取的应用领域，有必要进一步探索酶浓度、底物浓度、温度、pH、抑制剂和激动剂对提取物的影响。
2.5半仿生提取
半仿生提取(SBE)是从生物药剂学的角度，模拟口服给药和药物通过胃肠道转运的原理，为中药通过消化道给药而设计的提取新工艺。它应用于中药提取时坚持“成分论，不仅是成分论，更是机体的药效反应”的原则。这种新的提取方法可以提取和保留更多的有效成分，缩短生产周期，降低成本。然而，SBE有效成分的利用率较低。
3分离纯化技术
传统的分离方法主要有沉降法、过滤法和离心法。传统的纯化方法主要有水提醇沉法(水-醇法)、醇提水沉法(醇-水法)、酸碱法、盐析法、离子交换法、结晶法。目前新的分离纯化方法主要有絮凝沉淀法、大孔树脂吸附法、超滤法和高速离心法。
3.1絮凝沉降
絮凝沉降是在悬浮提取液或浓缩提取液中加入一种絮凝沉淀剂，使其通过吸附架桥和电中和作用与蛋白果胶发生反应，使其沉降并除去溶液中的粗颗粒，从而达到精制和提高成品质量的目的。目前使用的絮凝剂主要有单宁、明胶、蛋清、101果汁澄清剂、ZTC澄清剂、壳聚糖等。
在絮凝沉淀过程中，可加入交流电场或DC电场进行强化，即电场絮凝。电场可以大大减少絮凝剂的用量，增加絮凝剂的粒径和强度，缩短絮凝时间。电场不仅可以用于悬浮液的液固分离，还可以代替部分乙醇沉淀等过程。
3.2超滤浓缩
膜分离技术是以压力为驱动力，利用膜的选择性来实现混合组分的分离。膜分离主要包括微滤、超滤、反渗透和纳滤。超滤(Yltrafiltration)是根据体系中分子的大小和特性，通过膜的筛选作用，将分子量在1000道尔顿至100万道尔顿的物质分离出来，起到精制、富集、浓缩的作用。与微滤过程相比，超滤过程受膜表面孔隙的化学性质影响很大。影响超滤效果的主要因素包括膜选择性、料液预处理方式、压力、流速、温度、浓度、pH值、时间、膜再生方式等。目前超滤主要用于大分子溶液的浓缩、分级和纯化。应用时应考虑膜的使用寿命、膜表面污染的防治、膜的清洗和再生方式。
3.3高速离心
通过离心机的高速运转，离心加速度超过重力加速度数百倍或数千倍，从而提高沉降速度以加速药液中杂质的沉淀和去除。沉降离心机具有省时省力、药液回收彻底、有效成分含量高、澄清度高的特点，更适用于分离含有微细颗粒或絮状物等难以沉降过滤的悬浮液。
3.4分子蒸馏
分子蒸馏是高真度空下液液分离的连续蒸馏过程，也是高真度空下非平衡分离的连续蒸馏过程。它是基于一定温度和真空度下不同物质的分子平均自由程的差异。加热时，液体混合物的每一个分子都会从液面逸出，在小于轻分子平均自由程但大于重分子平均自由程的位置设置一个冷凝面，使轻分子不断逸出，而重分子达不到冷凝面，从而打破动态平衡，使混合物中的轻重分子分离。由于轻分子只经过很短的距离就凝结了，分子蒸馏也被称为分子蒸馏。
在分子蒸馏过程中，物料处于相对较低的温度环境，纯度高空，停留时间短，损失小，因此分子蒸馏技术特别适用于沸点高、热敏性低的物料。目前，该技术已广泛应用于石化、制药、食品、化妆品等行业。对于一些高度热敏性物质(如二十八烷醇、三十烷醇的分离)和天然维生素，分子蒸馏已经取得了很好的分离效果。
目前对分子蒸馏基础理论的研究很少，理论上无法指导分子蒸馏的设计。现有的分子蒸馏设计主要依靠经验，而且仅限于对降膜分子蒸馏和离心分子蒸馏的液膜内流动状态、传热传质以及汽相分子运动的研究。刮膜式分子蒸馏器的设计研究很少的主要原因是，在很多情况下，降膜式分子蒸馏器和离心式分子蒸馏器中的液膜流动可以视为定常层流，而刮膜式分子蒸馏器中的液膜流动为非定常湍流。
我国分子蒸馏技术研究起步晚，基础薄弱，目前仍处于消化吸收和小规模研究阶段。目前，分子蒸馏技术的主要任务是扩大应用领域，特别是对一些难以分离的天然药物。
3.5大孔吸附树脂
大孔吸附树脂是由许多不含离子交换基团的微观球体组成的多孔球形交联聚合物，由有机单体和交联剂、致孔剂、分散剂等添加剂聚合而成。
树脂的物理化学性质稳定，不溶于酸、碱和有机溶剂，不受无机盐和强离子低分子化合物存在的影响。根据其表面性质的不同，可以吸附非极性、极性和中性大孔树脂。大孔吸附树脂是一种结合了吸附和筛选原理的分离材料。它的吸附是由于范德华力或氢键。筛分的原理是由其多孔结构决定的。大孔吸附树脂根据孔径大小、比表面积和组成类型可分为多种类型。一般可根据待分离纯化物质的分子大小和极性，选择合适的大孔吸附树脂，以获得较好的分离效果。影响大孔吸附树脂分离效果的主要因素包括比表面积、孔径、粒径、强度、溶胀系数、孔的三维结构等。一般根据待分离纯化物质的分子大小和极性，选择相应的大孔吸附树脂。大孔吸附树脂可用于多种药物成分的分离，也可用于含量测定前样品的预分离。应用大孔吸附树脂富集药物有效成分具有分离好、专属性强、重现性好、无杂质干扰、灵敏度高等特点。在实际应用中，为了达到满意的分离效果，需要根据化合物的结构特点设计合适的分离条件，并综合考虑各种影响因素。如有必要，可进行初步测试以确定。